2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of regulatory T cell-mediated immune regulation
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15H04747
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
堀 昌平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (50392113)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 免疫寛容 / 自己免疫疾患 / 制御性T細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、ヒト自己免疫疾患IPEXにおいて同定されているFoxp3遺伝子変異(A384T)が非リンパ組織における制御性T細胞(Treg)の恒常性と機能を特異的に障害して自己免疫疾患を惹起することを見いだし、A384T Tregの組織環境における適応破綻はAP-1転写因子BATFの発現制御異常に起因することを明らかにした。本研究は、この発見を手がかりとしてFoxp3とBATFが組織環境、炎症環境におけるTregの適応性を制御する内因的・外因的メカニズムを解明することを目的とし、以下の研究項目につき研究を進めた。
1. A384T変異体によるBATF発現抑制メカニズム： A384T変異体によるBatf発現抑制に重要と考えられたforkhead認識サイト2カ所を変異させたマウスをCRISPR/Cas9システムにより作製し、A384T変異マウスと交配させた。その結果、A384T TregにおいてBATF発現の脱抑制が見られたことから、これらのサイトがA384T変異体によるBatf発現抑制に必須であることを明らかにした。
2. Treg特異的BATF欠損マウスの表現型解析：様々な組織においてエフェクター型サブセットであるTbet+, Gata3high, RORgt+ Treg全てが著しく減少していることがわかった。また、これらの組織においてTh1, Th2, Th17全てのヘルパーT細胞サブセットが増殖・蓄積していた。
3. BATFによるエフェクター型Treg分化制御メカニズム：BATF ChIP-seq解析データを解析し、Treg選択的なBATF結合領域が存在すること、それらの領域はTreg選択的にオープンクロマチン構造をとること、Treg選択的オープンクロマチン領域はBATF欠損Tregでは失われることを見いだした。以上の結果から、BATFはTreg選択的オープンクロマチン形成に関わる可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Deregulated Mucosal Immune Surveillance through Gut-Associated Regulatory T Cells and PD-1(+) T Cells in Human Colorectal Cancer2018
Author(s)
Fujimoto, H. Saito, Y. Ohuchida, K. Kawakami, E. Fujiki, S. Watanabe, T. Ono, R. Kaneko, A. Takagi, S. Najima, Y. Hijikata, A. Cui, L. Ueki, T. Oda, Y. Hori, S. Ohara, O. Nakamura, M. Saito, T. Ishikawa, F.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Analyses of a Mutant Foxp3 Allele Reveal BATF as a Critical Transcription Factor in the Differentiation and Accumulation of Tissue Regulatory T Cells2017
Author(s)
Hayatsu, N. Miyao, T. Tachibana, M. Murakami, R. Kimura, A. Kato, T. Kawakami, E. Endo, T. A. Setoguchi, R. Watarai, H. Nishikawa, T. Yasuda, T. Yoshida, H. Hori, S.
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Journal Title
Immunity
Volume: 47
Pages: 268-283 e9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Unique properties of thymic antigen-presenting cells promote epigenetic imprinting of alloantigen-specific regulatory T cells2017
Author(s)
Garg, G. Nikolouli, E. Hardtke-Wolenski, M. Toker, A. Ohkura, N. Beckstette, M. Miyao, T. Geffers, R. Floess, S. Gerdes, N. Lutgens, E. Osterloh, A. Hori, S. Sakaguchi, S. Jaeckel, E. Huehn, J.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8
Pages: 35542-35557
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] T follicular helper and T follicular regulatory cells have different TCR specificity2017
Author(s)
Maceiras, A. R. Almeida, S. C. P. Mariotti-Ferrandiz, E. Chaara, W. Jebbawi, F. Six, A. Hori, S. Klatzmann, D. Faro, J. Graca, L.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 8
Pages: 15067
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Maternal High Fiber Diet during Pregnancy and Lactation Influences Regulatory T Cell Differentiation in Offspring in Mice2017
Author(s)
Nakajima, A. Kaga, N. Nakanishi, Y. Ohno, H. Miyamoto, J. Kimura, I. Hori, S. Sasaki, T. Hiramatsu, K. Okumura, K. Miyake, S. Habu, S. Watanabe, S.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 199
Pages: 3516-3524
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Attenuation of CD4(+)CD25(+) Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment by Metformin, a Type 2 Diabetes Drug2017
Author(s)
Kunisada, Y. Eikawa, S. Tomonobu, N. Domae, S. Uehara, T. Hori, S. Furusawa, Y. Hase, K. Sasaki, A. Udono, H.
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 25
Pages: 154-164
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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