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2015 Fiscal Year Annual Research Report

粒子状物質による炎症とマイクロRNA発現のクロストークの解明とリスク評価への応用

Research Project

Project/Area Number 15H04784
Research InstitutionMie University

Principal Investigator

平工 雄介  三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30324510)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords粒子状物質 / 炎症 / マイクロRNA / インジウム / 石綿 / 発がん / 線維化 / リスク評価
Outline of Annual Research Achievements

粒子状物質は呼吸器に蓄積して発がんや線維化などの健康障害を起こす。その過程には炎症が初期のイベントとして重要な役割を果たすと考えられる。マイクロRNA (miRNA)は遺伝子発現を抑制して種々の生命現象に関わるとともに、サイトカインなどによる炎症性シグナルとクロストークすることにより、疾病発症の鍵を握ると考えられる。今年度の成果は以下の通りである。1)インジウム化合物(酸化インジウムおよびインジウム・スズ酸化物)を気管内投与したラットの肺組織よりRNAを抽出してマイクロアレイ解析およびリアルタイムPCRを行った。その結果、インジウム化合物によりヒト肺癌の発症に関わるmiR-21やmiR-183などの発現量が有意に増加した。データベース解析と文献検索から、これらのmiRNAは複数のがん抑制遺伝子や臓器の線維化を抑制する遺伝子の発現を制御していると考えられた。特に、miR-21は炎症や発がんに関わるプロスタグランジンE2の分解酵素HPGDの発現を抑制すると考えられ、miRNA発現がインジウム化合物による炎症反応を誘導する可能性を示した。2)石綿(アスベスト)を気管内投与したマウスの肺組織では、miR-21の発現量が有意に増加し、遺伝子および蛋白レベルでがん抑制遺伝子PDCD4およびRECKの発現を抑制することを明らかにした。その傾向は特にクリソタイル(白石綿)で顕著であった。3)多層カーボンナノチューブは肺上皮細胞を傷害して核蛋白HMGB1とDNAを放出させ、近傍細胞のToll-like receptor (TLR) 9の活性化を介して炎症反応と遺伝毒性を誘導する新たな発がん機構を報告した(Part Fibre Toxicol 2016)。上記の研究で明らかにしたmiRNAや炎症関連分子は、粒子状物質による疾病のリスク評価指標および予防・治療の標的になり得る可能性が期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度は、粒子状物質の曝露により誘導されるmiRNAとその標的遺伝子候補を実験動物レベルで多数明らかにしている。特に、インジウム化合物はmiR-21の発現を増加させ、炎症性シグナルとクロストークする可能性を示す興味深い知見を得ている。この知見は分子疫学研究に応用できる重要な成果と考えられ、本課題の研究が今後さらに進展する可能性が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

今年度得られた成果を基盤として、今後は以下の研究を行う予定である。miRNAによる標的遺伝子候補の発現や炎症反応の制御に関しては、実験動物レベルで得た知見について、培養細胞レベルの実験を行って確認する。分子疫学研究については、インジウム化合物の曝露を受けた労働者の血清を用いて、miRNAに加えてプロスタグランジンなどの炎症関連分子を解析対象に含め、miRNAと炎症反応のクロストークをヒトレベルで実証する。これらの実験研究と分子疫学研究を通じて、粒子状物質による疾病発症のメカニズムを解明し、miRNAおよび炎症関連分子が疾病のバイオマーカーとして応用できる可能性を明らかにする。

  • Research Products

    (12 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 5 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Multi-walled carbon nanotube induces nitrative DNA damage in human lung epithelial cells via HMGB1-RAGE interaction and Toll-like receptor 9 activation.2016

    • Author(s)
      Hiraku Y, Guo F, Ma N, Yamada T, Wang S, Kawanishi S, Murata M.
    • Journal Title

      Part. Fibre Toxicol.

      Volume: 13 Pages: 16

    • DOI

      10.1186/s12989-016-0127-7

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Exposure assessment and heart rate variability monitoring in workers handling titanium dioxide particles-a pilot study.2016

    • Author(s)
      Ichihara S, Li W, Omura S, Fujitani Y, Liu Y, Wang Q, Hiraku Y, Hisanaga N, Wakai K, Ding X, Kobayashi T, Ichihara G.
    • Journal Title

      J. Nanopart. Res.

      Volume: 18 Pages: 52

    • DOI

      10.1007/s11051-016-3340-2

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] DNA damage in CD133-positive cells in Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma.2016

    • Author(s)
      Thanan R, Ma N, Hiraku Y, Iijima K, Koike T, Shimosegawa T, Murata M, Kawanishi S.
    • Journal Title

      Mediators Inflamm.

      Volume: 2016 Pages: 7937814

    • DOI

      10.1155/2016/7937814

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The potent tumor suppressor miR-497 inhibits cancer phenotypes in nasopharyngeal carcinoma by targeting ANLN and HSPA4L.2015

    • Author(s)
      Wang S, Mo Y, Midorikawa K, Zhang Z, Huang G, Ma N, Zhao W, Hiraku Y, Oikawa S, Murata M.
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 6 Pages: 35893-35907

    • DOI

      10.18632/oncotarget.5651

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Circulating microRNAs as novel prognosis biomarkers for head and neck squamous cell carcinoma.2015

    • Author(s)
      Hou B, Ishinaga H, Midorikawa K, Shah SA, Nakamura S, Hiraku Y, Oikawa S, Murata M, Takeuchi K.
    • Journal Title

      Cancer Biol. Ther.

      Volume: 16 Pages: 1042-1046

    • DOI

      10.1080/15384047.2015.1045692

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] インジウム曝露ラット肺におけるマイクロRNA発現の解析と標的遺伝子の探索2015

    • Author(s)
      平工雄介、黒澤長之、田中昭代、平田美由紀、村田真理子
    • Organizer
      日本産業衛生学会東海地方会
    • Place of Presentation
      名古屋大学医学部、名古屋市
    • Year and Date
      2015-11-14
  • [Presentation] 多層カーボンナノチューブで処理した肺上皮細胞におけるニトロ化DNA損傷:Toll様受容体9の役割2015

    • Author(s)
      平工雄介、馬寧、王淑民、川西正祐、村田真理子
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場、名古屋市
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] 頭頸部扁平上皮癌におけるマイクロRNA let-7c とその標的遺伝子の役割2015

    • Author(s)
      侯波、石永一、翠川薫、王淑民、趙蔚林、及川伸二、平工雄介、馬寧、竹内万彦、村田真理子
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場、名古屋市
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] 上咽頭癌における癌抑制遺伝子候補のプロモーター領域DNA の高度メチル化2015

    • Author(s)
      趙蔚林、王淑民、翠川薫、張哲、莫頴禧、黄光武、馬寧、平工雄介、及川伸二、村田真理子
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場、名古屋市
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] Inflammation-related DNA damage in relation to the expression of cancer stemness markers in human nasopharyngeal carcinoma2015

    • Author(s)
      Wang S, Ma N, Kawanishi S, Zhao W, Midorikawa K, Hiraku Y, Oikawa S, Zhang Z, Huang G, Murata M.
    • Organizer
      SFRR-E/SNFS Meeting Stuttgart 2015: Redox Biology Meets Nutrition
    • Place of Presentation
      University of Hohenheim, Stuttgart, Germany
    • Year and Date
      2015-09-01 – 2015-09-04
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] インジウム曝露ラット肺におけるマイクロRNA発現の網羅的解析2015

    • Author(s)
      平工雄介、田中昭代、平田美由紀、村田真理子
    • Organizer
      第88回日本産業衛生学会
    • Place of Presentation
      グランフロント大阪、大阪市
    • Year and Date
      2015-05-13 – 2015-05-16
  • [Remarks] 三重大学医学系研究科環境分子医学分野

    • URL

      http://www.medic.mie-u.ac.jp/eiseigaku/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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