2015 Fiscal Year Annual Research Report
非アルコール性脂肪性肝炎の新たな予防戦略：血圧と栄養管理の重要性に関する研究
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15H04788
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
那須 民江 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (10020794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 晃 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30252175)
山ノ下 理 中部大学, 生命健康科学部, 講師 (50424924)
内藤 久雄 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (90547556)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | NASH / コレステロール / Wistar-Kyoto / SHR / SHRSP5/Dmcr / 血圧 / 炎症 / 線維症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然高血圧易発症ラット（SHR）と高血圧であり、重度線維症進展ラット（SHRSP5/Dmcr）およびこれらの系統元であるが血圧正常ラット（WKY）にHFC食を8週間曝露し、肝臓の炎症・線維症の進展を病理学的、生化学的、分子生物学的（TNFα系、NF-κB系、MAPK系、TGFβ系、Keap1-Nrf2系）に検討した。病理学的には3系統肝に明らかな肝障害の程度の差が認められ、炎症・線維症共にSGRSP5/Dmcr＞SHR＞WKYであった。WKYでは他の2系統に見られたバルーニングや大脂肪滴および線維症の発現は軽度かほとんど観察されなかった。HFC 食による3系統ラット肝臓の炎症シグナリングの影響にも、差異が認められるものと認められないものに大別された。WKY、SHR、SHRSP5/Dmcr3系統に差が認められないが上昇したのは血清のTNFα、肝臓のMAPK系の炎症関連因子であった。WKY に軽度か全く影響がみられないが、しかしSHRとSHRSP5/Dmcrに影響が認められたのはNF-κB系とKeap1-Nrf2系の炎症シグナリング系であった。前者は古典的な炎症系であり、後者は第II相の薬物代謝酵素のHO-1を介してビリルビンの生成に関連するものである。また炎症にかかわるTGFβ1は線維症発症にも関連しており、その発現がWKYでは全く増えないが、SHRとSHRSP5/Dmcrでは明らかに上昇していた。これらの炎症シグナリングへの影響の系統差が炎症や線維症、肝細胞のバルーニング変化等の病理的変化に関連していると解された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血圧の異なる3系統ラット（WKY、SHR、SHRSP5/Dmcr）にHFC食を与えた場合の炎症に関わる分子伝達経路の差異は判明した。血圧単独の影響（CYP7A1、Keap1-Nrf2）もある程度判明したが、血圧と高脂肪-高コレステロールの相互作用はまだ解明されていない。この解明は次年度の課題である。また、線維症進展への分子メカニズムの系統差はTGFβ1を解析したのみで、少し遅れている。これはポスドク雇用が7月であったため、少し実験の進捗が遅れていることに起因するが、解析は間もなく終了するので、問題ない。
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| Strategy for Future Research Activity |
NASH は高血圧や高コレステロール食それぞれ単独では進展しない。降圧剤とHFC食、特に高コレステロールとの組み合わせによってNASH は進展するので、その相互作用についての解明に焦点を当てて研究する。この動物では胆汁酸の生成およびその解毒酵素（薬物代謝酵素の抱合酵素）発現がキーとなるので、降圧剤とコレステロールによって胆汁酸の生成および解毒がどのように修飾されるか明らかにする。第一に胆汁酸を現在開発中の方法で測定すること、第2に胆汁酸合成の主酵素CYP7A1やCYP27A1、また排泄にかかわるトランスポーター（MMP2やBSEP）、解毒であるUGT活性およびそのアイソフォーム（UGT1a3/4）およびSULTの発現と、これらのプロモーターであるCARやPXR等の核内受容体の発現、またNrf2の発現が抑制されているため、同じ薬物代謝酵素の抱合酵素であるHO-1を測定することにより、胆汁酸濃度との関連性を解明し、血圧とコレステロールの相互作用を解明していく。
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