2015 Fiscal Year Annual Research Report
糖鎖修飾を標的とした新規NASH治療法および治療評価法の開発
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15H04810
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
鎌田 佳宏 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (30622609)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
真鍋 良幸 大阪大学, 理学研究科, 助教 (00632093)
三善 英知 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20322183)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Mac-2bp / fucosylation / NAFLD / Fut8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（計画１）NASH/NAFLD治療評価法の開発
1.フコシル化Mac-2bp測定系の開発 フコシル化Mac-2BPに反応して非フコシル化Mac-2bpに反応しないモノクローナル抗体を独自の方法にて作製した。現在、作製したモノクローナル抗体を精製しており、今後フコシル化Mac-2bp測定系を開発していく。また、得られた抗体がどのアプリケーションに応用可能かについての検討も進めていく。
2.これまでに開発した糖鎖バイオマーカーを組み合わせた治療効果評価システムの構築 フコシル化ハプトグロビンとMac-2bpの組合せによるNASH診断の有用性を肝生検にて組織診断を行ったNAFLD症例506名を対象に検討した。フコシル化ハプトグロビンはレクチン抗体ELISAを用いて、Mac-2bpは抗体ELISAを用いて測定した。それぞれ所属研究室で独自に開発した測定系である。その結果、フコシル化ハプトグロビンはballooning hepatocyteを、Mac-2bpは肝線維化と良く相関することがわかり、それぞれが独立してNASH診断に有用性が高いことがわかった。さらに2つのバイオマーカーの組合せにより、より精度の高いNAFLD診断法となることを明らかとし、論文化できた。今後、一般化に向けてさらに多数の症例を対象とした検討を行っていくために現在症例を収集中である。
（計画２）NASH/NAFLD治療法の開発
1.Fut8阻害剤開発 種々のFut8阻害剤を作製し、検討を行っている。阻害剤の構造を修飾することで、Fut8阻害活性を保ったまま細胞毒性が低い化合物を見出すための検討を行っている。
2.Fut8阻害剤による動物実験 細胞実験を行った後、動物実験を行っていく予定である。まだ動物に対して阻害剤を用いる検討は行っていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
フコシル化ハプトグロビンとMac-2bpの2つのバイオマーカーを用いたヒトNAFLD診断方法を開発できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
（計画１）NASH/NAFLD治療評価法の開発
1.フコシル化Mac-2bp測定系の開発 作製したモノクローナル抗体がどのアプリケーションに応用可能か検討を行っていく。ELISAに適した抗体を選択し、ELISA系を樹立していく。系が樹立できたらNAFLD患者を対象にして血中フコシル化Mad-2bp値を測定していく。
2.これまでに開発した糖鎖バイオマーカーを組み合わせた治療効果評価システムの構築 フコシル化ハプトグロビンとMac-2bpの組合せによるNASH診断法が一般的に応用可能か検討するために健診受診者NAFLD症例、肝生検で組織診断をしたNAFLD症例を収集し、これらバイオマーカーを測定していく。
（計画２）NASH/NAFLD治療法の開発
1.Fut8阻害剤開発 Fut8阻害活性を保ったまま細胞毒性が低い化合物を見出し、細胞実験を行っていく。動物実験に用いるために、細胞毒性が低い化合物を選択する。
2.Fut8阻害剤による動物実験 細胞実験を行った後、動物実験を行っていく予定である。まずは安全性の確認のために一般毒性試験（反復投与毒性試験）、特殊毒性試験（繁殖試験、催奇形性試験）をマウスを対象にして行う。さらに通常食投与マウスにFut8阻害剤を種々の濃度で投与し、肝臓でのFut8阻害活性をin vivoで検討する。安全性の確認後、種々のNASH/NAFLDモデルを用いた検討を行う。
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[Journal Article] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers.2015
Author(s)
Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Mori K, Tanaka S, Yamada M, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoshida Y, Itoh Y, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 62
Pages: 1433-43
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Establishment of a novel lectin-antibody ELISA system to determine core-fucosylated haptoglobin.2015
Author(s)
Shimomura M, Nakayama K, Azuma K, Terao N, Nishino K, Takamatsu S, Nakano M, Takahashi S, Kobayashi Y, Murata K, Kamada Y, Miyoshi E.
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Journal Title
Clin Chim Acta
Volume: 446
Pages: 30-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of α1,6-fucosyltransferase suppressed liver regeneration: implication of core fucose in the regulation of growth factor receptor-mediated cellular signaling.2015
Author(s)
Wang Y, Fukuda T, Isaji T, Lu J, Gu W, Lee HH, Ohkubo Y, Kamada Y, Taniguchi N, Miyoshi E, Gu J.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 5
Pages: 925-35
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice.2015
Author(s)
Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T.
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Journal Title
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
Volume: 308
Pages: G613-24
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Secreted frizzled-related protein 5 (Sfrp5) decreases hepatic stellate cell activation and liver fibrosis.2015
Author(s)
Chatani N, Kamada Y, Kizu T, Ogura S, Furuta K, Egawa M, Hamano M, Ezaki H, Kiso S, Shimono A, Ouchi N, Yoshida Y, Takehara T.
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Journal Title
Liver Int
Volume: 35
Pages: 2017-26
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates concanavalin A-induced mouse hepatitis.2015
Author(s)
Kamada Y, Sato M, Kida S, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Sobajima T, Yoshida Y, Shinzaki S, Takamatsu S, Takehara T, Miyoshi E.
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Journal Title
Mol Med Rep
Volume: 11
Pages: 3573-84
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum fucosylated haptoglobin in chronic liver diseases as a potential biomarker of hepatocellular carcinoma development.2015
Author(s)
Asazawa H, Kamada Y, Takeda Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Kim Y, Nezu R, Kuzushita N, Mita E, Kat M, Miyoshi E.
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Journal Title
Clin Chem Lab Med
Volume: 53
Pages: 95-102
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects.2015
Author(s)
Sato M, Kamada Y, Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
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Journal Title
Liver Int
Volume: 35
Pages: 925-35
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) using two glycobiomarkers2015
Author(s)
Yoshihiro Kamada, Masafumi Ono, Hideyuki Hyogo, Hideki Fujii, Yoshio Sumida, Kojiroh Mori, Saiyu Tanaka, Makoto Yamada, Maaya Akita, Kayo Mizutani, Hironobu Fujii, Akiko Yamamoto, Shinji Takamatsu, Yuichi Yoshida, Yoshito Ito, Norifumi Kawada, Kazuaki Chayama, Toshiji Saibara, Tetsuo Takehara, and Eiji Miyoshi
Organizer
AASLD The Liver Meeting 2015
Place of Presentation
San Francisco
Year and Date
2015-11-13 – 2015-11-17
Int'l Joint Research
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[Presentation] Ectopic expression of N-acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) accelerates hepatic triglyceride synthesis2015
Author(s)
Yusuke Ebisutani, Yoshihiro Kamada, Sachiho Kida, Kayo Mizutani, Maaya Akita, Akiko Yamamoto, Hironobu Fujii, Tomoaki Sobajima, Naoko Terao, Shinji Takamatsu, Yuichi Yoshida, Tetsuo Takehara, Eiji Miyoshi
Organizer
AASLD The Liver Meeting 2015
Place of Presentation
San Francisco
Year and Date
2015-11-13 – 2015-11-17
Int'l Joint Research
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