2016 Fiscal Year Annual Research Report
心筋リモデリングにおけるmitoNEETによるミトコンドリア機能制御機構の解明
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15H04815
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
絹川 真太郎 北海道大学, 医学研究科, 講師 (60399871)
松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 心不全 / 心筋リモデリング / ミトコンドリア / 鉄代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心筋特異的mitoNEETノックアウト（mitoNEET-KO)マウスにおける鉄代謝制御のメカニズムの解析を行った。mitoNEET-KOマウスの心筋におけるミトコンドリア鉄量は野生型マウスに比べ増加していた。この増加に伴ってmitochondrial ferritinレベルは上昇していたが、他の鉄代謝関連蛋白であるNFRN2、FXN、ABCB7、ABCB8、TfRｍ、DMT1、Fpn、IRP1、IRP2の蛋白レベルは変化していなかった。また、細胞内Heme、ミトコンドリアHeme、ALAS1、FECHレベルも野生型マウスと比べ変化は認められなかった。mitoNEETは既存の鉄代謝関連蛋白とは独立してミトコンドリアの鉄代謝を制御していることが示唆された。また、mitoNEET-KOマウスでは心筋細胞のミトコンドリア形態異常をきたしており、ミトコンドリア呼吸能の低下が認められた。mitoNEETによる鉄代謝制御はミトコンドリア形態および機能と関連している可能性が示唆された。
野生型マウスでは加齢により心筋におけるmitoNEET発現量が低下した。mitoNEETと結合する新規蛋白としてtranferrin receptorとadenine nucleotide translocator（ANT）が同定され、mitoNEETとこれらの蛋白の相互作用がin vivoで確認された。 シクロスポリン A（mPTP開口阻害薬）によりミトコンドリア鉄量が減少したことから、mitoNEETとANTが協調してミトコンドリア鉄量を制御している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心筋特異的mitoNEETノックアウトマウスを使用したin vivoの実験が順調に進んでいる。mitoNEETと相互作用する新規蛋白を同定しミトコンドリア鉄制御に関する新たなメカニズムを明らかにした。また、ミトコンドリア鉄代謝とミトコンドリア機能および形態が密接に関連すること見出し、mitoNEETの機能解析が進んだ。さらに加齢によるmitoNEET蛋白の発現量の変化を解析し、mitoNEETの生理学的意義が明らかなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
心不全モデルを用いて病態におけるmitoNEETの役割の解析を予定している。具体的には横行大動脈縮窄による圧負荷モデルを作成し、心肥大、心機能障害の発症・進展過程におけるmitoNEETの機能解析を行い、心筋リモデリングにおけるmitoNEETの役割およびミトコンドリア鉄代謝の意義を明らかにする。また、培養心筋細胞mitoNEET遺伝子導入実験を行い、mitoNEETによるミトコンドリア鉄代謝制御機構の解明を進める。さらにmitoNEETの安定化・機能保持による新たな心不全予防・治療法の開発を進める。
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[Journal Article] The novel heart-specific RING finger protein 207 is involved in energy metabolism in cardiomyocytes.2016
Author(s)
Mizushima W, Takahashi H, Watanabe M, Kinugawa S, Matsushima S, Takada S, Yokota T, Furihata T, Matsumoto J, Tsuda M, Chiba I, Nagashima S, Yanagi S, Matsumoto M, Nakayama KI, Tsutsui H, Hatakeyama S.
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 100
Pages: 43-53
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Tyrosine kinase FYN negatively regulates NOX4 in cardiac remodeling.2016
Author(s)
Matsushima S, Kuroda J, Zhai P, Liu T, Ikeda S, Nagarajan N, Oka S, Yokota T, Kinugawa S, Hsu C, Li H , Tsutsui H, Sadoshima J.
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Journal Title
Journal of Clinical Investigation
Volume: 126
Pages: 3403-3416
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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