2015 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー機能異常による心不全発症機構を制御標的とする創薬をめざした研究
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15H04817
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
磯部 光章 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (80176263)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前嶋 康浩 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (40401393)
秦野 雄 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00736407)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | デスミン心筋症 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
疾患モデルを用いて評価する実験に使用するTg-Beclin1(Tet-on)マウスの導入が遅れたために繰越（翌債）を必要としたが、研究計画の遅れを取り戻すことができた。
デスミン心筋症マウスモデルである心筋特異的点変異(R120G)α-βクリスタリン過剰発現マウス(Tg-CryAB-R120G)とTg-Beclin1(Tet-on)マウスを交配させて、テトラサイクリン投与によりBeclin1の活性を上昇させることでオートファジーが賦活化され、心筋内のアグリソームが除去されて心機能が改善するかどうかについて検討した。具体的には、テトラサイクリン投与6週間後に心機能や血行動態を評価して屠殺し、心筋の病理学的変化につき評価した。血中バイオマーカーも評価を行った。
Beclin1を賦活化することでオートファジーを活性化することが不全心筋における蛋白品質管理を改善して心機能の改善につながるのではないかと想定し、そのような低分子化合物の取得を目指してBcl-xLのHis117周囲の構造に類似した化合物を化合物ライブラリーから探索した。具体的には、Beclin1のBH3ドメインに結合しうるBcl-xLのHis117周囲の構造に類似した化合物を予測して収集したフォーカスライブラリーからin silicoスクリーニングを経てin vitroにおけるBeclin1のBH3ドメインに対する結合性について表面プラズモン共鳴法および3Hにより標識した低分子化合物を用いた結合アッセイにより検討し、候補となる分子を複数見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成28年度は平成27年度の遅れを取り戻して本研究応募時の申請書に記載した研究計画通り、順調に計画が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も本研究応募時の申請書に記載した研究計画に沿った研究を継続していく方針である。
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[Journal Article] A peptide vaccine targeting angiotensin II attenuates the cardiac dysfunction induced by myocardial infarction.2017
Author(s)
Watanabe R, Suzuki JI, Wakayama K, Maejima Y, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Morishita R, Komuro I, Isobe M.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 7
Pages: 43920
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Porphyromonas gingivalis, a periodontal pathogen, enhances myocardial vulnerability, thereby promoting post-infarct cardiac rupture.2016
Author(s)
Shiheido Y, Maejima Y, Suzuki JI, Aoyama N, Kaneko M, Watanabe R, Sakamaki Y, Wakayama K, Ikeda Y, Akazawa H, Ichinose S, Komuro I, Izumi Y, Isobe M.
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 99
Pages: 123-137
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Influence of periostin-positive cell-specific Klf5 deletion on aortic thickening in DOCA-salt hypertensive mice.2016
Author(s)
Zempo H, Suzuki JI, Ogawa M, Watanabe R, Fujiu K, Manabe I, Conway SJ, Taniyama Y, Morishita R, Hirata Y, Isobe M, Nagai R.
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 39
Pages: 764-768
DOI
Peer Reviewed
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