2016 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー機能異常による心不全発症機構を制御標的とする創薬をめざした研究
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15H04817
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
磯部 光章 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (80176263)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前嶋 康浩 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (40401393)
秦野 雄 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00736407)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | デスミン心筋症 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
デスミン心筋症のモデルマウスである低分子ストレスタンパク質α-βクリスタリン (CryAB) の点変異タンパク質CryAB (R120G) を心筋細胞特異的に発現させたトランスジェニックマウスTg-CryAB(R120G)マウスとTg-Beclin1(Tet-on)マウスを交配させて、テトラサイクリン投与によりBeclin1の活性を上昇させることでオートファジーが賦活化され、アグリソームが除去されて心機能が改善するかどうかについて検討した。具体的には、テトラサイクリン投与6週間後に血圧・脈拍・心機能評価を行い屠殺し、心筋の病理学的変化につき免疫染色法などを用いて検討した。心機能については心エコーにて経時的に観察し、最終的には観血的に左室内圧曲線を求めて、収縮・拡張機能を測定した。血漿BNP値など血中バイオマーカー測定による評価も行った。
Beclin1を賦活化することでオートファジーを活性化することが不全心筋における蛋白品質管理を改善して心機能の改善につながるのではないかと想定し、そのような低分子化合物の取得を目指してBcl-xLのHis117の構造を模した化合物を東京医科歯科大学医療機能分子開発室の有する化合物ライブラリーから探索した。具体的には、Beclin1のBH3ドメインに結合しうるBcl-xLのHis117の構造を模した化合物を予測および収集したフォーカスライブラリーから、in silicoスクリーニングを経て、in vitroにおけるBeclin1のBH3ドメインに対する結合性について表面プラズモン共鳴法および3Hにより標識した低分子化合物を用いた結合アッセイにより検討し、候補となる分子を複数見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度はやや遅れていたが、本年度はその遅れを取り戻して本研究応募時の申請書に記載した研究計画通り、順調に計画が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も本研究応募時の申請書に記載した研究計画に沿った研究を継続していく方針である。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] A peptide vaccine targeting angiotensin II attenuates the cardiac dysfunction induced by myocardial infarction.2017
Author(s)
Watanabe R, Suzuki JI, Wakayama K, Maejima Y, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Morishita R, Komuro I, Isobe M.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 43920
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis deteriorates Isoproterenol-Induced myocardial remodeling in mice.2017
Author(s)
Sato H, Suzuki JI, Aoyama N, Watanabe R, Kaneko M, Shiheido Y, Yoshida A, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M, Izumi Y.
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 40
Pages: 35-40
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Porphyromonas gingivalis, a periodontal pathogen, enhances myocardial vulnerability, thereby promoting post-infarct cardiac rupture.2016
Author(s)
Shiheido Y, Maejima Y, Suzuki JI, Aoyama N, Kaneko M, Watanabe R, Sakamaki Y, Wakayama K, Ikeda Y, Akazawa H, Ichinose S, Komuro I, Izumi Y, Isobe M.
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 99
Pages: 123-137
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Influence of periostin-positive cell-specific Klf5 deletion on aortic thickening in DOCA-salt hypertensive mice.2016
Author(s)
Zempo H, Suzuki JI, Ogawa M, Watanabe R, Fujiu K, Manabe I, Conway SJ, Taniyama Y, Morishita R, Hirata Y, Isobe M, Nagai R.
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 39
Pages: 764-768
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Toll-like receptor 4 signaling has a critical role in Porphyromonas gingivalis-accelerated neointimal formation after arterial injury in mice.2016
Author(s)
Kobayashi N, Suzuki JI, Aoyama N, Sato H, Akimoto S, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Izumi Y, Isobe M.
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 39
Pages: 717-722
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias2016
Author(s)
Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
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Journal Title
Eur Heart J
Volume: 37
Pages: 1469-75
DOI
Peer Reviewed
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