2015 Fiscal Year Annual Research Report
多面的な研究アプローチによる遺伝性不整脈の発症機序の解明
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15H04818
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野 聖子 滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 特任講師 (20610025)
伊藤 英樹 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30402738)
牧山 武 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30528302)
林 秀樹 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (70464188)
芦原 貴司 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (80396259)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝性不整脈 / 循環器・高血圧 / 遺伝学 / 遺伝子 / コピー数変動 / SCN5A / ブルガダ症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトゲノムプロジェクトは、人類の全ゲノム配列を解読し、その結果，多数のSNPが同定された．ヒトの病気や薬に対する反応性にかかわる遺伝的背景を探るため、2007年に実施されたHap Map プロジェクトでは，実に310万個ものSNPが同定され、その後のGenome Wide Association Study（ゲノムワイド関連解析）成功の鍵となった。しかしながら、ゲノム上のDNA欠損や重複などの構造的変化の解明については、いまだ研究途上であり、近年の急激な分子生物学的手法の進歩により、これまでの想定異常に多数のゲノムの構造的変化が存在することが明らかになってきた。その構造的変化の一つがcopy number variation（CNV）である．
CNVとは、通常２量体として存在する遺伝子のコピー数が変動する現象であり、疾患の発症と関わっていることがごく最近判明してきた。従来のSanger法では検出できないが、MLPA（Multiplex ligation- dependent Probe Amplification）法では、real-time PCRを利用してCNVを検出できる。
さて、遺伝性不整脈疾患の中でも、ブルガダ(BrS)症候群の責任遺伝子は、SCN5A変異が最も多いと報告されているがそれでも我々の研究室を含めて発見率は高々10％程度である。そこで、このSCN5AのCNVが、疾患発症に関連していないかどうかを、MLPA法を用いて、調べた。対象は1996年3月～2015/7月までに、我々がSCN5Aを調べたBrS患者のうち、有症状or家族歴ありの150人で、内19名（13％）を除外した131例、うち評価できる結果が得られた120名について、CNVの有無を検索したところ4名（3.3％）にSCN5Aの広汎な欠損や重複が発見された。全例が有症状で、発症年齢も、11,15,16,25才と若く、さらに徐脈性不整脈の合併が見られた。現在、論文執筆中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
1996年より集積している遺伝子不整脈症例のゲノムと臨床上のデータセットは、4､400例を越え、世界でも有数のデータベースとなった。このため世界中から共同研究の要請があり、研究発表数も増加している。ｔくに、本年度は、SCN5A遺伝子のスプライシング変調(misregulation)が、筋硬直性ジストロフィー症の心臓所見を説明することを、国際的な共同研究で明らかにし、Nature Communication誌に報告できた。また、同じく、フランス、イタリアの研究者との共同研究を通して、遺伝性不整脈のうち、最も頻度の高い2次性QT延長症候群(188症例）における遺伝的背景を詳しく検討し、約３０％に遺伝性QT延長症候群で発見される3つの重要な遺伝子の変異が発見されること、とくにKCNH2(タイプ２の原因遺伝子）が多いこと、さらに、簡単なスコアリングにより、患者さんの遺伝子変異陽性率を予測することが出来ることを報告した。これは、European HEart Journal誌に掲載された。こられの発信を通し、国際ゲノムデータConsortiumに、変異の登録を行い、また、遺伝性不整脈の診断と治療のガイドライン作成に寄与している。本年度から、スタートした日本循環器学会のガイドラインの改定に参加し、従来の２疾患（QT延長症候群とブルガダ症候群）に加えて、４つの疾患についてもガイドラインの対象疾患とすることが決定した。また、カテコラミン誘発多形性心室頻拍症については、遺伝子検査がその治療方針の決定に大きな助けとなることから、先進医療の対象として、現在、申請の準備をしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝性不整脈は、近年、ヒトゲノムプロジェクトをはじめとする分子遺伝学の急速な進歩により明らかとされてきた新しい疾患概念である。すなわち、心臓のイオンチャネルあるいはその関連蛋白をコードする遺伝子の多種多様な変異や一塩基置換（single nucleotide polymorphism：SNP）により招来される疾患群である。幸いなことに、これらの蛋白群は、興奮性細胞の活動電位形成に関与しているため、パッチクランプ法で、その機能を解析することができる。本研究課題では、それに加えて、患者さんから得られる血液より分化したiPS細胞より心筋細胞を作成し、おなじくパッチクランプ法を用いて機能解析を行うことができる。現在、ブルガダ症候群、先天性QT延長症候群、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、ラミン心筋症などの多様な疾患のiPS由来心筋細胞が分化誘導できており、電気生理学的にＮａ電流、Ｃａ電流が、安定して記録できるようになってきている。今後、展開すべき研究の推進方向である。
さらに、これらのWet実験で得られた知見をコンピュータシミュレーションに組み込む形で、活動電位や不整脈の再構築を試みている。これらの多方面からのアプローチにより、遺伝性不整脈の発症機序に迫る研究を展開する。
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[Journal Article] Multigenerational Inheritance of Long QT Syndrome Type 2 in a Japanese Family.2016
Author(s)
Ichikawa M, Ohno S, Fujii Y, Ozawa J, Sonoda K, Fukuyama M, Kato K, Kimura H, Itoh H, Hayashi H, Horie M.
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Journal Title
Internal Med.
Volume: 55
Pages: 259-62
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Lipoprotein-associated phospholipase A2 related to the risk of subclinical atherosclerosis independent of small low density lipoprotein particles in a general Japanese population.2016
Author(s)
Ueshima H, Kadowaki T, Fujiyoshi A, Miura K, Ohkubo T, Kadota A, Kadowaki S, Nakamura Y, Miyagawa N, Okamura T, Kita Y, Takashima N, Kashiwagi A, Maegawa H, Horie M, Yamamoto T, Kimura T, Kita T, for the ACCESS and SESSA Research Group.
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Journal Title
Submitted to Athelosclerosis.
Volume: 246
Pages: 141-147
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Associations of serum LDL particle concentration with carotid intima-media thickness and coronary artery calcification.2016
Author(s)
Zaid M, Miura K, Fujiyoshi A, Abbott RD, Hisamatsu T, Kadota A, Arima H, Kadowaki S, Torii S, Miyagawa N, Suzuki S, Takashima N, Ohkubo T, Sekikawa A, Maegawa H, Horie M, Nakamura Y, Okamura T, Ueshima H, for the SESSA Research group.
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Journal Title
Journal of Clinical Lipidology.
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cardiac Sodium Channel Mutation Associated with Epinephrine-Induced QT Prolongation and Sinus Node Dysfunction.2016
Author(s)
Chen J, Makiyama T, Wuriyanghai Y, Ohno S, Sasaki K, Hayano M, Harita T, Nishiuchi S, Yamamoto Y, Ueyama T, Shimizu A, Horie M, Kimura T.
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Journal Title
Heart Rhythm.
Volume: 13
Pages: 289-298
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Practical Applicability of Landiolol, an Ultra-short-acting β1-selective Blocker, for Rapid Atrial and Ventricular Tachyarrhythmias with Left Ventricular Dysfunction.2016
Author(s)
Wada Y, Aiba T, Tsujita Y, Itoh H, Wada M, Nakajima I, Ishibashi K, Okamura H, Miyamoto K, Noda T, Sugano Y, Kanzaki, Toshihisa Anzai, Kengo Kusano H, Yasuda S, Horie M, Ogawa H.
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Journal Title
Journal of Arrhythmia.
Volume: 32
Pages: 82-88
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The Genetics Underlying Acquired Long QT Syndrome. Impact on Management.2015
Author(s)
Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzplini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
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Journal Title
European Heart Journal
Volume: 28
Pages: ehv695
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Association between Pulse Wave Velocity and Coronary Artery Calcification in Japanese men.2015
Author(s)
Torii S, Arima H, Ohkubo T, Fujiyoshi A, Kadota A, Takashima N, Kadowaki S, Hisamatsu T, Saito Y, Miyagawa N, Zaid M, Murakami Y, Abbott R, Horie M, Miura K, Ueshima H.
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Journal Title
Journal of Atherosclerosis and Thrombosis;
Volume: 22
Pages: 1266-1277
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Asymmetry of parental origin in Long QT syndrome. Preferential maternal transmission of KCNQ1 variants linked to channel dysfunction2015
Author(s)
Itoh H, Berthet M, Fressart V, Denjoy I, Maugenre S, Klug D, Mizusawa Y, Makiyama T, Hofman N, Shimizu W, Wilde AAM, Schulze-Bahr E, Horie M, Tezenas du Montcel S, Guicheney P.
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Journal Title
EuropeanJournal of Human Genetics.
Volume: 24
Pages: 1160-6
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Efficacy and safety of flecainide for ventricular arrhythmias in patients with Andersen-Tawil syndrome with KCNJ2 mutation.2015
Author(s)
Miyamoto K, Aiba T, Kimura H, Hayashi H, Ohno S, Yasuoka C, Tanioka Y, Tsuchiya 5, Yoshida Y, Hayashi H, Tsuboi I, Nakajima I, Ishibashi K, Okamura H, Noda T, Ishihara M, Anzai T, Yasuda S, Miyamoto Y, Kamakura S, Kusano K, Ogawa H, Horie M, Shimizu W.
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Journal Title
Heart Rhythm
Volume: 12
Pages: 596-603
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Clinical and Pathological Impact of Tissue Fibrosis for Lethal Arrhythmic Events in Hypertrophic Cardiomyopathy with Impaired Systolic Function.2015
Author(s)
Wada Y, Aiba T, T Matsuyama, I Nakajima, Ishibashi K, Miyamoto K, Yamada Y, Okamura H, Noda T, Satomi K, Morita Y, Kanzaki H, Kusano K, Anzai T, Kamakura S, Ishibashi-Ueda H, Shimizu Wataru, Horie M, Yasuda S, Ogawa H.
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Journal Title
Circulation Journal
Volume: 79
Pages: 1733-1741
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A common mutation of long QT Syndrome type 1 in Japan.2015
Author(s)
Itoh H,Dochi K,Shimizu W,Ohno S,Aiba T,Kimura H,Kato K,Fukuyama M,Hasegawa K,Schulze-Bahr E,Guicheney P,Horie M.
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Journal Title
Circulation Journa
Volume: 79
Pages: 2026-2030
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] RYR2 mutations underlying in patients with short-coupled variant of torsade de pointes.2016
Author(s)
Fujii Y, Itoh H, Ohno S, Blancard M, Aoki H, Nakagawa Y, Yamamoto S, Matsui Y, Ichikawa M, sonoda K, Ozawa T, Ohkubo K, Watanabe I, Guicheney P, Horie M.
Organizer
第80回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
仙台
Year and Date
2016-03-18 – 2016-03-20
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[Presentation] Modelling Long-QT Syndrome Associated With a Calmodulin Mutation Using Human Induced Pluripotent Stem Cells2015
Author(s)
Yamamoto Y, Makiyama T, Harita T, Sasaki K, Hayano H, Nishiuchi S, Wuriyanghai Y, Kohjitani H, Hirose S, Chen J, Ishikawa T, Ohno S, Yoshida Y, Horie M, Makita N, Kimura T.
Organizer
AHA Scientific Sessions 2015
Place of Presentation
アメリカ合衆国
Year and Date
2015-11-07 – 2015-11-11
Int'l Joint Research
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[Presentation] Comparison ofcircadian, weekly and seasonal variations between electrical storms versus single VF events in patients with Brugada syndrome2015
Author(s)
Aizawa Y, Takatsuki S, Nakajima K, Kashimura S, Kunitomi A, Katsumata Y, Nishiyama T, Kimura T, Nishiyama N, Fukumoto K, Tanimoto Y, Kaneko Y, Niwano S,Kurita T, Mitsuhashi T, Noda T, Kamakura S, Shimizu A, Horie M, Aizawa Y,Fukuda K
Organizer
第30回日本不整脈学会学術大会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2015-07-28 – 2015-07-31
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[Presentation] Drug challenge test and genetic test for the diagnosis and management ofinherited primary arrhythmia syndromes2015
Author(s)
Ueyama T, Shimizu A, Yoshiga Y, Ono M,Kato T, Fumimoto T, Ishiguchi H, Ohno S, Makiyama T, Horie M, Yano M
Organizer
第30回日本不整脈学会学術大会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2015-07-28 – 2015-07-31
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[Presentation] Study oflong QT syndrome type 3 using human iPS cell-derived cardiomyocytes2015
Author(s)
Furukawa T, Okata S, Yuasa S, Suzuki T, Makita N, Kurokawa J, Egashira, Yamakawa H, Seki T,Aizawa Y, Hashimoto H, Kuroda Y, Tanaka A, Yae K, Murata M, Aiba T, Shimizu W, Horie M, Kamiya K, Fukuda K
Organizer
第30回日本不整脈学会学術大会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2015-07-28 – 2015-07-31
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[Presentation] A novel KCNJ3 mutation as a susceptibility for ventricular arrhythmias in long-QT Syndrome2015
Author(s)
Aiba T , Ono M, Toyoda F, Miake J, Hagiwara S, Shinohara T, Ishibashi K, Wada M, Nakajima I, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Kamakura S, Kusano K, Sekine A, Tanaka T, Miyamoto Y, Matsuura H, Horie M, Shimizu W
Organizer
第30回日本不整脈学会学術大会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2015-07-28 – 2015-07-31
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[Presentation] ML277 shortens prolonged action potential durations in a patientspecific induced pluripotent stem cell-based model of long-QT syndrome type 12015
Author(s)
Wuriyanghai Y, Makiyama T, Sasaki K, Kamakura T, Chen J, Hayano M, Yamamoto Y, Harita T, Nishiuchi S, Kohjitani H, Ohno S, Watanabe K, Kimura T, Horie M
Organizer
第30回日本不整脈学会学術大会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2015-07-28 – 2015-07-31
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[Presentation] The genetics underlying the acquired long QT syndrome. Impact on management.2015
Author(s)
Itoh H, Spazzolini C, Crotti L, Aiba T, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
Organizer
The Heart Rhythm Society's 36th Annual Scientific Sessions
Place of Presentation
アメリカ合衆国
Year and Date
2015-05-13 – 2015-05-16
Int'l Joint Research
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