• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2017 Fiscal Year Annual Research Report

Integrated analyses of mitochondria degradation system as a novel therapeutic target of heart failure

Research Project

Project/Area Number 15H04822
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

大津 欣也  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 招へい教授 (20294051)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 彦惣 俊吾  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (30423164)
山口 修  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90467580)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsオートファジー / ミトコンドリア / 心不全
Outline of Annual Research Achievements

心不全症例では心筋細胞内のミトコンドリア形態異常を伴うことが多い。本研究では、心筋細胞内におけるミトコンドリアの融合・分裂やオートファジー性分解(マイトファジー)を含めたミトコンドリア恒常性維持システムの多面的解析を行った。
まず、ミトコンドリア特異的オートファジーであるマイトファジー必須分子として酵母で同定報告されているAtg32の、哺乳類細胞における機能的ホモログを探索した。細胞死関連因子として知られるBCL2関連蛋白質の一つであるBCL2L13がミトコンドリア外膜上に発現しており、ミトコンドリアの分裂を誘導すると共に、マイトファジーレセプターとして機能することを明らかにした。BCL2L13過剰発現によりミトコンドリアは分裂するが、siRNAを用いたノックダウンによりミトコンドリア伸長が認められた。ミトコンドリア分裂にはBHドメインが必須であった。さらにBCL2L13はLIRモチーフを介してオートファジー関連蛋白質であるLC3と結合しマイトファジーを誘導した。またBCL2L13はAtg32欠損酵母においてマイトファジーを回復することから、Atg32の機能的ホモログであることが示された。引き続き、Bcl2-L-13の過剰発現及びknockdown下において、ストレス応答性変化について検討を実施した。さらに心臓組織におけるBCL2L13の生理学的および病態的意義を評価するために、Cre-loxPシステムを用いた心筋特異的遺伝子改変動物の作出を行った。また、マイトファジーのほ乳類機能的ホモログ候補としてBCL2L13と共に同定したFKBP8についても、Cre-loxP システムによる心筋細胞特異的欠損マウスを作製・解析し、ストレス応答において心臓保護的に機能していることを明らかにした。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] King's College London(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      King's College London
  • [Journal Article] FKBP8 protects the heart from hemodynamic stress by preventing the accumulation of misfolded proteins and endoplasmic reticulum-associated apoptosis in mice.2018

    • Author(s)
      Misaka T, Murakawa T, Nishida K, Omori Y, Taneike M, Omiya S, Molenaar C, Uno Y, Yamaguchi O, Takeda J, Shah AM, Otsu K.
    • Journal Title

      J Mol Cell Cardiol.

      Volume: 114 Pages: 93-104

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2017.11.004

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mitochondrial DNA as an inflammatory mediator in cardiovascular diseases.2018

    • Author(s)
      Nakayama H, Otsu K.
    • Journal Title

      Biochem J.

      Volume: 475 Pages: 839-852

    • DOI

      10.1042/BCJ20170714.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Fibroblast-Specific Genetic Manipulation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase In Vivo Reveals Its Central Regulatory Role in Fibrosis.2017

    • Author(s)
      Molkentin JD, Bugg D, Ghearing N, Dorn LE, Kim P, Sargent MA, Gunaje J, Otsu K, Davis J.
    • Journal Title

      Circulation. 2017 Aug 8;136(6):549-561

      Volume: 136 Pages: 549-561

    • DOI

      10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026238

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-12-17  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi