心不全における腎髄質循環とNa貯留メカニズムの解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04834
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 伊藤 貞嘉 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40271613)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森 建文 東北大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40375001) ; 大崎 雄介 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40509212)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 心機能低下 / 腎機能低下 / 心腎症候群 / ナトリウム貯留 / Dahl食塩感受性高血圧ラット / 脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP)

Outline of Annual Research Achievements

心機能の低下は腎機能を低下させ、腎機能の低下は心機能を低下させることから、心機能と腎機能は互いに影響しあっている。一方の機能低下は他方の機能低下を引き起こし、心腎症候群を形成する。この機序に関わる要因は多数あるが、その一つにはナトリウム貯留を介した体液量増加がある。ネプリライシン阻害薬(NEPi)はネプリライシンによるナトリウム利尿ペプチド分解を抑制することから、ナトリウム利尿効果を介した心腎症候群の病態緩和が期待される。平成27年度は心腎症候群モデルであるDahl食塩感受性高血圧(DahlS)ラットと、脳卒中易発性高血圧自然発症ラットであるSHR-SPに対するNEPiの効果について検討を行った。
DahlSラットならびにSHR-SPに8%高食塩飼料を給餌し、アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)ならびにARB+NEPiを投与した。DahlSラットにおいては薬剤投与による血圧、ならびに腎障害マーカーである尿タンパク排泄量の有意な変化は認められなかった。一方で、SHR-SPではARBならびにARB+NEPi投与は収縮期血圧ならびに尿タンパク排泄量を有意に低下させた。さらに、ARBならびにARB+NEPi投与群は非投与群と比較して腎臓皮質領域ならびに髄質外層領域において腎尿細管障害マーカーであるosteopontin mRNA発現量を有意に低下させた。
以上の結果より、ARBならびにARB+NEPiは高食塩給餌下においてDahlSラットに対しては有意な影響を認めなかったが、SHR-SPにおいては血圧ならびに腎障害を有意に改善した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

心腎症候群モデルであるDahl食塩感受性高血圧(DahlS)ラットと、脳卒中易発性高血圧自然発症ラットであるSHR-SPを対象として検討を行ない、ARBならびにARB+NEPiがSHR-SPにおいて有意な血圧降下作用と腎障害低下作用を認めることができた。

Strategy for Future Research Activity

昨年度の検討において、ARBならびにARB+NEPi投与はSHR-SPにおける血圧降下作用と腎障害抑制効果が認められた。本年度では、組織の病理学的・免疫組織学的解析ならびに腎組織の遺伝子発現量をRT-PCR法などにより尿細管障害(osteopontin, KIM-1など)、間質線維化(fibronectin, α-SMAなど)ならびに炎症関連(MCP-1, TNF-αなど)マーカー類の解析を行う。また上皮間質形質転換(EMT)に関わる分子も解析に加えることにより、ARBならびにARB+NEPi投与による腎障害低下作用機序についての検討を行う。
これと並行して、心腎症候群モデルとして我々が近年開発した腎うっ血ラットモデルを用いた検討も行う。心不全時の腎機能悪化(WRF)は患者の予後に影響することが報告されている。WRFと体液貯留の指標であるCVPが関連することからうっ血による心腎症候群の悪化が推察されている。SGLT2阻害薬はグルコース・ナトリウム共輸送体を阻害することから尿中へのナトリウム排泄量増加を介した体液貯留の改善を介したうっ血改善効果が期待される。そこで、麻酔下にてSprague-Dawleyラットの左腎静脈にシルバークリップを留置して片側腎静脈狭窄を作出し、回復後にSGLT2阻害薬を投与しながら一定期間の飼育を行い、腎組織評価ならびにRT-PCR法によって尿細管障害・間質線維化ならびに炎症関連マーカー類の遺伝子発現量の変化を検討することにより、SGLT2阻害薬がうっ血による腎障害に与える影響について解析する。

Research Products

• [Journal Article] Urinary angiotensinogen excretion is associated with blood pressure in obese young adults. (2016)
  • Author(s): Sato E, Mori T, Satoh M, Fujiwara M, Nakamichi Y, Oba I, Ogawa S, Kinouchi Y, Sato H, Ito S, Hida W.
  • Journal Title: Clin Exp Hypertens. Volume: 38 Pages: 203-208
  • DOI: 10.3109/10641963.2015.1081219. Epub 2016 Jan 29.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Diuretic Usage for Protection against End-Organ Damage in Liver Cirrhosis and Heart Failure. (2016)
  • Author(s): Mori T, Osaki Y, Oba-Yabana I, Ito S.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1111/hepr.12700.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Glucose and Insulin Response to Peritoneal Dialysis Fluid in Diabetic and Nondiabetic Peritoneal Dialysis Patients. (2015)
  • Author(s): Oba I, Mori T, Chida M, Kurasawa N, Naganuma E, Sato E, Koizumi K, Sato S, Tsuchikawa M, Ito S
  • Journal Title: Adv Perit Dial. Volume: 31 Pages: 11-16
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association Between Home Blood Pressure and Body Composition by Bioimpedance Monitoring in Patients Undergoing Peritoneal Dialysis. (2015)
  • Author(s): Kurasawa N, Mori T, Naganuma E, Sato E, Koizumi K, Sato S, Oba I, Tsuchikawa M, Ito S.
  • Journal Title: Adv Perit Dial. Volume: 31 Pages: 38-44
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Physiological Evaluation of Renal Congestion to the Worsening Renal Function. (2016)
  • Author(s): Takefumi Mori, Yusuke Ohsaki, Anyi Wang, Yoshimi Yoneki, Chika Takahashi, Sadayoshi Ito
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2016-03-19
• [Presentation] うっ血による腎機能低下機序に関する生理学的検討 (2015)
  • Author(s): 大崎雄介、森 建文、王 安邑、高橋知香、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第6回腎不全研究会
  • Place of Presentation: 灘尾ホール（東京・千代田区）
  • Year and Date: 2015-12-12
• [Presentation] 腹膜透析における酸性オルガネラによる新規腹膜線維化機序の解明 (2015)
  • Author(s): 矢花郁子、森 建文、高橋知香、大崎雄介、佐藤恵美子、廣瀬卓男、Nguyen Genevieve、Piedagnel Remi、Ronco Pierre M、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第6回腎不全研究会
  • Place of Presentation: 灘尾ホール（東京・千代田区）
  • Year and Date: 2015-12-12
• [Presentation] 腹膜透析患者における長期バソプレシンV2受容体拮抗薬服用における体組成及び残腎・腹膜機能への影響 (2015)
  • Author(s): 倉澤奈穂、森建文、小泉賢治、佐藤真一、矢花郁子、永沼絵理、土川未歩子、島田佐登志、石田容子、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-29
• [Presentation] 新規中性化イコデキストリン腹膜透析液における溶質除去 (2015)
  • Author(s): 島田佐登志、森建文、小泉賢治、佐藤真一、矢花郁子、永沼絵理、倉澤奈穂、土川未歩子、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-29
• [Presentation] QOLを意識した体液調節と腹膜透析 (2015)
  • Author(s): 森建文
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-29
• [Presentation] 腹膜中皮細胞障害における酸性オルガネラの意義と(プロ) レニン受容体 (2015)
  • Author(s): 矢花郁子、森建文、高橋知香、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-28
• [Presentation] ブドウ糖およびGDPsはラット腹膜中皮細胞でミトコンドリア由来の活性酸素（ROS）を生じる (2015)
  • Author(s): 島田佐登志、森建文、大崎雄介、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-28
• [Presentation] ポジトロン断層法を利用した残腎機能の評価 (2015)
  • Author(s): 大崎雄介、森建文、田代学、志田原美保、小泉賢治、矢花郁子、岩田錬、宮澤英充、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-28
• [Presentation] ターゲットメタボロミクスによる腹膜透析患者における残存腎機能マーカーの探索 (2015)
  • Author(s): 佐藤恵美子、森建文、鈴木亜里沙、菅原真恵、倉澤奈穂、三枝大輔、大場郁子、永沼絵理、小泉賢治、佐藤博、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-28
• [Presentation] ブドウ糖分解産物により上皮間葉形質転換(EMT）の誘導された腹膜中皮への細胞移植の可能性の検討 (2015)
  • Author(s): 高橋知香、森建文、大崎雄介、矢花郁子、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-28
• [Presentation] 腹膜中皮細胞におけるNrf2標的遺伝子活性化の効果 (2015)
  • Author(s): 矢花郁子、森建文、高橋知香、大崎雄介、佐藤恵美子、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-11-28
• [Presentation] 食塩負荷による腎尿細管酸化ストレス産生の増大と血圧上昇メカニズム (2015)
  • Author(s): 大崎雄介、森建文、芦毅、長澤将、Allen W. Cowley, Jr.、伊藤貞嘉
  • Organizer: 日本栄養・食糧学会東北支部(第49回大会) 北海道支部(第45回大会) 合同支部大会
  • Place of Presentation: 東北大学雨宮キャンパス（宮城・仙台）
  • Year and Date: 2015-10-24
  • Invited
• [Presentation] ANGIOTENSIN INDEPENDENT ROLE OF (PRO)RENIN RECEPTOR IN HUMAN PERITONEAL MESOTHELIAL CELLS. (2015)
  • Author(s): Ikuko Yabana, Takefumi Mori, Chika Takahashi, Yusuke Ohsaki, Emiko Sato, Takuo Hirose, Genevieve Nguyen, Remi Piedagnel, Pierre Ronco, Sadayoshi Ito
  • Organizer: EURO PD 2015
  • Place of Presentation: Krakow, Poland
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of long-term treatment of tolvaptan on left ventricular mass index in patients undergoing peritoneal dialysis. (2015)
  • Author(s): Kenji Koizumi, Takefumi Mori, Yusuke Ohsaki, Ikuko Ohba, Shinichi Sato, Satoshi Shimada, Eri Naganuma, Naho Kurasawa, Mihoko Tsuchikawa, Sadayoshi Ito.
  • Organizer: APCM-ISPD 2015
  • Place of Presentation: Daegu, Korea
  • Year and Date: 2015-09-17 – 2015-09-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Association between clinical parameters and upper arm circumference of the patients undergoing peritoneal dialysis. (2015)
  • Author(s): Mihoko Tuchikawa, Takefumi Mori, Makiko Chida, Naho Kurasawa, Ikuko Yabana, Kenji Koizumi, Shinichi Sato, Satoshi Shimada, Eri Naganuma, Sadayoshi Ito
  • Organizer: APCM-ISPD 2015
  • Place of Presentation: Daegu, Korea
  • Year and Date: 2015-09-17 – 2015-09-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effects of V2 receptor antagonist treatment on the renal medullary circulation and urinary sodium excretion in rat. (2015)
  • Author(s): Yusuke Ohsaki, Takefumi Mori, Kento Akao, Yoshimi Nakamichi, Chika Takahashi, Sadayoshi Ito.
  • Organizer: Hypertension 2015 Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2015-09-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] POSSIBILITY OF CELL TRANSPLANTATION THERAPY FOR PERITONEUM INJURED BY GLUCOSE DEGRADATION PRODUCTS (2015)
  • Author(s): Yusuke Ohsaki, Takefumi Mori, Chika Takahashi, Ikuko Oba, Sadayoshi Ito
  • Organizer: 12th International Symposium on the Maillard Reaction (ISMR)
  • Place of Presentation: 伊藤国際学術研究センター（東京・文京区）
  • Year and Date: 2015-09-01 – 2015-09-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ブドウ糖分解産物による腹膜傷害と腹膜中皮細胞移植の検討 (2015)
  • Author(s): 高橋知香，大崎雄介，森建文，大場郁子，伊藤貞嘉
  • Organizer: 第60回日本透析医学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川・横浜）
  • Year and Date: 2015-06-27
• [Presentation] 導入期透析患者におけるインピーダンス値を利用した適正体重設定 (2015)
  • Author(s): 山本多恵，中山恵輔，中道崇，村田弥栄子，加藤政子，齋藤有希，佐々木俊一，小松亜紀，菅原克幸，宮崎真理子，佐藤博，森建文，伊藤貞嘉
  • Organizer: 第60回日本透析医学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川・横浜）
  • Year and Date: 2015-06-26
• [Presentation] ヒト免疫細胞に発現する(プロ)レニン受容体の機能検討 (2015)
  • Author(s): 鳴海かほり、廣瀬卓男、佐藤恵美子、佐藤博、森建文、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知・名古屋）
  • Year and Date: 2015-06-07
• [Presentation] ラットを用いた腎血行動態ならびにナトリウム排泄にV2受容体拮抗薬が及ぼす影響の検討 (2015)
  • Author(s): 大崎雄介、森建文、赤尾研人、中道淑美、高橋知香、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知・名古屋）
  • Year and Date: 2015-06-07
• [Presentation] 腹膜透析における(プロ)レニン受容体の動態と意義 (2015)
  • Author(s): 矢花郁子、森建文、高橋知香、佐藤恵美子、大崎雄介、鳴海かほり、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知・名古屋）
  • Year and Date: 2015-06-05