2016 Fiscal Year Annual Research Report
心不全における腎髄質循環とNa貯留メカニズムの解明
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15H04834
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
伊藤 貞嘉 東北大学, 医学系研究科, 教授 (40271613)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 建文 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (40375001)
大崎 雄介 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40509212)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 心機能低下 / 腎機能低下 / 心腎症候群 / 脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP) / 高食塩摂取 / 炎症 / 腎うっ血 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎臓は体液・ミネラルの恒常性維持を介して循環血漿量を調節し、心臓は腎臓により調節された血漿量を血液として拍出することから、心機能と腎機能は互いに影響しあっている。従って、心機能の低下は腎機能を低下させ、腎機能の低下は心機能を低下させることとなり、結果として心腎症候群を形成する場合がある。心腎症候群に寄与する因子はいくつかあり、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を分解するネプリライシン(NEP)もその一つである。我々は昨年度、高食塩飼料を給餌した脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP)においてNEP阻害薬(NEPi)の投与が腎保護効果を示すことを見出しており、本年度はその機序解明を試みた。
高食塩飼料を給餌したSHR-SPにアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)ならびにARB+NEPi (NEPi群) を連日経口投与したラット腎組織中の遺伝子発現をRT-PCR法により評価したところ、ARB群と比較してNEPi群においてtumor necrosis factor-α (TNF-α) mRNA発現量の有意な低下を認め、monocyte chemoattractant Protein 1 (MCP-1) mRNAが低下する傾向にあった。以上よりNEPiの投与は高食塩給餌SHR-SPにおける腎障害を改善し、その機序の一部として炎症反応の抑制が関わる可能性が示された。
また、心不全時の腎機能悪化(WRF)は患者の予後に影響することが報告されており、WRFと体液貯留の指標であるCVPが関連することから、うっ血による心腎症候群の悪化が推察されている。我々が開発した片側腎静脈狭窄による腎うっ血モデルラットにおいて、グルコース・ナトリウム共輸送体2阻害薬(SGLT2i) による尿中へのナトリウム排泄量増加を介した体液貯留の改善を介したうっ血改善効果が期待されたが、今回の予備的検討においてはSGLT2i投与による著名な改善効果は認められなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心腎症候群モデルである脳卒中易発性高血圧自然発症ラットであるSHR-SPを対象として、高食塩飼料を給餌して検討を行ない、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を分解する酵素であるネプリライシンの阻害薬の投与による腎障害低減メカニズムには、炎症の抑制一因となることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度の検討において、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を分解するネプリライシン(NEP)阻害薬の投与は、高食塩飼料を給餌した脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP)において腎障害を改善することが明らかとされ、その機序の一部として腎臓における炎症反応の抑制が関わる可能性が示された。
酸化ストレス産生の上昇が炎症を惹起することが報告されていることに加えて、腎臓髄質領域の血流量を低下させることが報告されている。腎臓髄質領域の血流量は腎臓全体のおよそ10%程度に過ぎないが、圧-ナトリウム利尿を介したナトリウム・体液恒常性に関わるなど重要な役割を果たしている。一方で腎臓髄質領域では能動輸送によりナトリウム再吸収を行っていることから虚血に弱く、障害されやすい構造となっている。また、この領域におけるナトリウム再吸収は酸化ストレス産生を増加させることが明らかとなっている。
NEP阻害薬による炎症抑制の機序の一部としてANPを介したナトリウム再吸収の減少による酸化ストレス産生の低下による寄与が考えられることから、本年度は腎臓ならびに尿中酸化ストレスマーカーに対するNEP阻害薬の影響について検討を行う。また、麻酔下のラットを用いた急性実験での検討により、腎臓局所(皮質・髄質)における局所血行動態や酸素分圧など腎臓生理学的なパラメーターや、ナトリウム利尿に対する検討を加えて、腎保護機序の解明を試みる。
これと並行して、心腎不全モデル動物として動静脈シャント作成ラットを作成し、食塩負荷時におけるナトリウム排泄の評価ならびに腎臓内酸化ストレス産生、腎臓局所血行動態などの腎生理学的パラメーターの測定を行い、心不全時に起こりうるナトリウム貯留機構を解明につながる知見の取得についても試みる。
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease.2016
Author(s)
Sato E, Mori T, Mishima E, Suzuki A, Sugawara S, Kurasawa N, Saigusa D, Miura D, Morikawa-Ichinose T, Saito R, Oba-Yabana I, Oe Y, Kisu K, Naganuma E, Koizumi K, Mokudai T, Niwano Y, Kudo T, Suzuki C, Takahashi N, Sato H, Abe T, Niwa T, Ito S
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 36618
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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