2016 Fiscal Year Annual Research Report
Metabolic Reprogramming and Hypoxic Memory in Kidney Disease
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15H04835
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
正路 久美 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医 (00439423)
川上 貴久 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10722093)
稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50232509)
田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
加藤 秀樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90625237)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 低酸素 / 慢性腎臓病 / エピジェネティック / HIF / 線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ＣＫＤにおける低酸素による病態進行機転に関する研究を発展・新展開させ、腎臓病の病態生理についてエネルギー代謝とエピジェネティックな制御機構の観点から理解を深め、腎臓における低酸素応答の詳細を解明することを目的としている。
腎臓の障害の進行の主座となる尿細管細胞と、酸素分圧の変化を直接受けるとともに高濃度の尿毒素に直接曝露される血管内皮細胞の低酸素状態における遺伝子発現およびエピジェネティックな変化を調べ、培養細胞である HK-2、RPTEC、HUVEC などを用いて行った。低酸素に曝露された血管内皮細胞において ChIP-Seq を行い、HIF-1αが 2065カ所に、Smad3 が5003カ所に結合し、614カ所にこれらが同時に結合することが判明した。RNA-Seq による遺伝子発現プロファイルの比較の結果、低酸素とTGF-βが249の遺伝子に対し相乗的に発現誘導を行うことが分かり、その中には collagen type I alpha 1 (COL1A1)、serpin peptidase inhibitorなどの線維化促進分子が含まれ、HIF は Smad3 を recruitして線維化のシグナルを強化する可能性があることが判明した。また、一時的な低酸素により長期的に腎臓の線維化が進展する虚血再還流モデルの条件検討を行い、これを用いることにより一時的な低酸素状態が腎臓の線維化を進展させる hypoxic memory の研究を展開し、ヒストン修飾を調節する化合物をモデル動物に投与することで長期的な線維化を制御できるという予備的結果を得ている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物実験の条件検討も順調に進み、ヒストン修飾で線維化を制御できるという予備的な結果も得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
エピジェネティックな制御は細胞種特異的であり、細胞種特異的な解析を行うため laser capture microdissection により単離した細胞を解析する手法を導入し、解析を進める。
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