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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Metabolic Reprogramming and Hypoxic Memory in Kidney Disease

Research Project

Project/Area Number 15H04835
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

南学 正臣  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 正路 久美  東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医 (00439423)
川上 貴久  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10722093)
稲城 玲子  東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50232509)
田中 哲洋  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
加藤 秀樹  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90625237)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords低酸素 / 慢性腎臓病 / エピジェネティック / HIF / 線維化
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、CKDにおける低酸素による病態進行機転に関する研究を発展・新展開させ、腎臓病の病態生理についてエネルギー代謝とエピジェネティックな制御機構の観点から理解を深め、腎臓における低酸素応答の詳細を解明することを目的としている。
腎臓の障害の進行の主座となる尿細管細胞と、酸素分圧の変化を直接受けるとともに高濃度の尿毒素に直接曝露される血管内皮細胞の低酸素状態における遺伝子発現およびエピジェネティックな変化を調べ、培養細胞である HK-2、RPTEC、HUVEC などを用いて行った。低酸素に曝露された血管内皮細胞において ChIP-Seq を行い、HIF-1αが 2065カ所に、Smad3 が5003カ所に結合し、614カ所にこれらが同時に結合することが判明した。RNA-Seq による遺伝子発現プロファイルの比較の結果、低酸素とTGF-βが249の遺伝子に対し相乗的に発現誘導を行うことが分かり、その中には collagen type I alpha 1 (COL1A1)、serpin peptidase inhibitorなどの線維化促進分子が含まれ、HIF は Smad3 を recruitして線維化のシグナルを強化する可能性があることが判明した。また、一時的な低酸素により長期的に腎臓の線維化が進展する虚血再還流モデルの条件検討を行い、これを用いることにより一時的な低酸素状態が腎臓の線維化を進展させる hypoxic memory の研究を展開し、ヒストン修飾を調節する化合物をモデル動物に投与することで長期的な線維化を制御できるという予備的結果を得ている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物実験の条件検討も順調に進み、ヒストン修飾で線維化を制御できるという予備的な結果も得られている。

Strategy for Future Research Activity

エピジェネティックな制御は細胞種特異的であり、細胞種特異的な解析を行うため laser capture microdissection により単離した細胞を解析する手法を導入し、解析を進める。

  • Research Products

    (13 results)

All 2017 2016

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 9 results)

  • [Journal Article] Vascular adhesion protein-1 enhances neutrophil infiltration via generation of hydrogen peroxide in renal ischemia-reperfusion injury.2017

    • Author(s)
      Tanaka S, Tanaka T, Kawakami T, Takano H, Sugahara M, Saito H, Higashijima Y, Yamaguchi J, Inagi R, Nangaku M
    • Journal Title

      Kidney Int

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      doi: 10.1016/j.kint.2017.01.014.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Renal Hypoxia in CKD; Pathophysiology and Detecting Methods.2017

    • Author(s)
      Hirakawa Y, Tanaka T, Nangaku M.
    • Journal Title

      Front Physiol

      Volume: 8 Pages: 99

    • DOI

      doi: 10.3389/fphys.2017.00099

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hypoxia-Inducible Factor-1α Activates the Transforming Growth Factor-β/SMAD3 Pathway in Kidney Tubular Epithelial Cells.2016

    • Author(s)
      Kushida N, Nomura S, Mimura I, Fujita T, Yamamoto S, Nangaku M, Aburatani H.
    • Journal Title

      Am J Nephrol

      Volume: 44 Pages: 276-285

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] New insights into molecular mechanisms of epigenetic regulation in kidney disease.2016

    • Author(s)
      Mimura I, Tanaka T, Nangaku M.
    • Journal Title

      Clin Exp Pharmacol Physiol

      Volume: 43 Pages: 1159-1167

    • DOI

      doi: 10.1111/1440-1681.12663.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Epigenetics and AKI-CKD transition.2017

    • Author(s)
      Nangaku M.
    • Organizer
      22nd International Conference on Advances in Critical Care: AKI & CRRT 2017
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      2017-03-07
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Oxygen biology in the kidney.2016

    • Author(s)
      Nangaku M.
    • Organizer
      2nd NTU-UTokyo Joint Conference.
    • Place of Presentation
      Taipei, Taiwan
    • Year and Date
      2016-12-01
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Novel therapeutic targets in PKD, DKD, and CKD: mitochondria, ER, and oxygen metabolism.2016

    • Author(s)
      Nangaku M.
    • Organizer
      Yale Unviersity Nephrology Seminar
    • Place of Presentation
      New Haven, USA
    • Year and Date
      2016-11-21
    • Invited
  • [Presentation] Hypoxia-Inducible Factors in Diabetic Nephropathy.2016

    • Author(s)
      Nangaku M.
    • Organizer
      50th American Society of Nephrology
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2016-11-19
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Abnormal oxygen metabolism in the kidney.2016

    • Author(s)
      Nangaku M.
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2016-09-26
    • Invited
  • [Presentation] Epigenetics of Renal Disease.2016

    • Author(s)
      Nangaku M.
    • Organizer
      15th Asian Pacific Congress of Nephrology
    • Place of Presentation
      Perth, Australia
    • Year and Date
      2016-09-20
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 低酸素における炎症とepigenome.2016

    • Author(s)
      南学正臣
    • Organizer
      第16回日本抗加齢医学会総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-06-10
    • Invited
  • [Presentation] Development of novel drugs targeting renal hypoxia and anaemia.2016

    • Author(s)
      Nangaku M.
    • Organizer
      53rd ERA/EDTA congress
    • Place of Presentation
      Vienna, Austria
    • Year and Date
      2016-05-24
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Hypoxia and persistent inflammation in CKD.2016

    • Author(s)
      Nangaku M.
    • Organizer
      XVIII International Congress on Nutrition and Metabolism in Renal Disease
    • Place of Presentation
      Okinawa,, Japan
    • Year and Date
      2016-04-22
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2018-01-16  

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