2017 Fiscal Year Annual Research Report
翻訳後修飾による腎臓内シグナル伝達機構の解明と慢性腎臓病治療への展開
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15H04837
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
柴田 茂 帝京大学, 医学部, 教授 (60508068)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (10114125)
内田 俊也 帝京大学, 医学部, 教授 (50151882)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | リン酸化 / ユビキチンリガーゼ / 核内受容体 / 体液恒常性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎臓は異なる機能を有する多様な細胞から構成されており、それぞれの細胞の独自の機能が相互に連関することで腎臓としての適切な応答が誘導されている。我々はこれまで、翻訳後修飾を介した細胞選択的なシグナル伝達が腎臓内でレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAA系）の作用を修飾し、腎臓の機能発現に重要な役割を果たすことを示してきた。本研究では、これまでの成果に基づき、MRの局所制御機構とその生理的意義の詳細解明、ユビキチンリガーゼ構成分子KLHL3を介するシグナル伝達機構の解明、さらにはこれらのメカニズムの腎疾患における病的役割の解明を目指して検討を進めている。
これまでの検討にて、血清カリウム濃度の低下に伴って腎臓集合管間在細胞におけるMRの脱リン酸化が誘導され、同細胞におけるMR下流分子であるpendrinが活性化されることが明らかとなっている。更に、その生理的意義を明らかにすべく、ノックアウトマウスを用いた解析を行い、本機構を介したpendrinの誘導が血圧調節のみならず、血清カリウム濃度の制御にも関与することを見出している(Hypertension 2017)。また、血清カリウム濃度の変化とは独立してアンジオテンシンIIの作用も重要であり、間在細胞におけるMR活性化にはアンジオテンシンIIとアルドステロンが相互依存的に関与することも明らかにしている (J Am Soc Nephrol 2018)。MRの責任キナーゼについてはこれまでにスクリーニングを終え、現在詳細な機能解析を施行している。
遠位尿細管細胞においては血清カリウム濃度の変化がユビキチンリガーゼKLHL3のリン酸化を誘導し、その活性を修飾することでNa-Cl共輸送体(NCC)の機能を制御することが分かっており、当該機構の他の病態への関与について検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
間在細胞におけるmineralocorticoid receptor (MR)の局所制御機構とその生理的意義が明らかとなりつつある。またユビキチンリガーゼ構成分子Kelch-like 3 (KLHL3)を介するシグナル伝達機構についても順調に研究が進んでいると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
当該機構が腎疾患における果たす役割を解明するため、動物モデルでの検討を続ける。またMRの責任キナーゼとシグナル経路の同定を目指す。
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