2017 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of molecular mechanisms of endothelial dysfunction underlying CKD and aging kidney
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15H04838
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
春名 克祐 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40341094)
佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70449891)
長洲 一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40412176)
城所 研吾 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50435020)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 血管内皮障害 / 内皮障害 / 酸化ストレアス / 慢性腎臓病 / 加齢 / 認知機能障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性腎臓病（CKD）は末期腎不全（ESRD）、脳卒中・心血管病（CVD)のリスク因子であるだけでなく、認知機能障害発症とも関連する。CVD・脳卒中の共通した最早期病態は血管内皮機能障害（ECD）である。CKDの基盤病態にECDが関与する蓋然性は極めて高い。糸球体を含めた腎内細小血管における内皮（機能）研究は研究技術上の障壁に阻まれ不十分であった。私共は２光子レーザー顕微鏡を活用し、腎内微小血流・透過性変化を可視化・解析しうる新規in vivo live imaging技術、組織上で活性酸素種（ROS）・一酸化窒素(NO)の実体を直接可視化検出しうる新規技術を確立した。これらの技術を活用して、CKDの基盤病態に腎内細小動脈血管内皮に酸化ストレスとNO減少(ROS/NO不均衡)が存在し、アルブミン尿出現に糸球体ECDが関与することを明らかにした。
正常内皮機能はNO/sGC/cGMP/PKG経路を介してWnt-βcatenin経路(線維化経路)を抑制的に制御しており、NO作用不足により線維化が進行することを証明した。内皮由来NO/sGC/cGMP/PKG経路は線維化抑制のブレーキとして機能する。
糖尿病・高血圧等ではECDが最早期病態として先行出現する。糸球体内皮からpodocyteへのクロストークが存在し、ECDからpodocyte障害へと至る病態も存在することを示した。内皮特異的NADPH oxidase（NOX2）Tg/糖尿病モデルを作成すると、内皮細胞障害に続発してpodocyte障害が出現することを確認した。
Nrf2は抗酸化・解毒酵素群の発現を制御し生体防御に必須である。Nrf2は核内へ移行し、多くの抗酸化酵素を誘導する。Nrf2/Keap1経路のCKD防護機転としての意義をNrf2遺伝子欠損マウスを用いて検証し、CKD治療の標的としてのNrf2の有用性を証明した。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Infiltration of M1, but not M2, macrophages is impaired after unilateral ureter obstruction in Nrf2-deficient mice.2017
Author(s)
Sogawa Y, Nagasu H, Iwase S, Ihoriya C, Itano S, Uchida A, Kidokoro K, Taniguchi S, Takahashi M, Satoh M, Sasaki T, Suzuki T, Yamamoto M, Horng T, Kashihara N
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 8801
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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