2017 Fiscal Year Annual Research Report
FAPの次世代型複合的免疫療法によるアミロイド掃討作戦
Project/Area Number |
15H04841
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
安東 由喜雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20253742)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 徳典 熊本大学, 医学部附属病院, 病院教員 (00613530)
植田 光晴 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (60452885)
三隅 洋平 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80625781)
大林 光念 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (90361899)
山下 太郎 熊本大学, 医学部附属病院, 特任教授 (90381003)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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Keywords | 神経科学 / 家族性アミロイドニューロパチー / トランスサイレチン / 抗体治療 / 免疫療法 / iPS細胞 / 神経分子病態学 |
Outline of Annual Research Achievements |
家族性アミロイドポリニューロパチーは肝移植治療に加え、いくつかのオプションが出てきたが、組織に沈着したアミロイドを溶解する治療法はなく、これを開発することが根治治療の道を切り開くものと確信する。これまでのprothenaおよび化血研との共同研究で、TTR115-124およびTTR88-96のmonoclonal 抗体がin vitroのTTRアミロイドの形成を有効に抑制することがわかってきた。今後はさらにこの研究を発展させ、in vivoの研究、さらには臨床研究に発展させる。 1. FAP患者組織から抽出・分離・精製した抗原:FAP患者の剖検凍結組織をホモジネートしPras法でアミロイド線維を抽出した。この過程で得られる可溶性の分画もストックし、HPLC法で分取後にTTRオリゴマーの検出した。得られた各種のTTR形態を精製後に抗原として用いた。 解析の結果、TTR115-124はTTRがアミロイドになる折に確かにcryptic epitopeになることが確認されたが、加えて、TTR88-96も同様の抗原になることが新たに判明した。 2. in vitroの研究 TTR81-127のフラグメントがin vitroでアミロイドを形成することが判明したので、これを用い細胞レベルの実験を行った。細胞表面上でTTR81-127は、アミロイドを形成したが、TTR115-124およびTTR81-127抗体はこのアミロイドを有効に抑制した。また、iPS細胞をマクロファージ化しTTR89-96抗体およびTTR115-124 抗体を添加し、アミロイド抑制効果を見たところ、顕著な抑制効果が得られた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TR115-124はTTRがアミロイドになる折に確かにcryptic epitopeになることが確認されたが、加えて、化血研との共同研究に加えて、アメリカのベンチャー企業であるProthena社とも共同研究をしており、今年度予定しているin vivoの研究を行いながら、FAP患者に対する応用を目指して、確実に前に進んでいる。前臨床試験に入る具体的な段階に入っている。 現在までのところほぼ予定通りに研究は進展しており、あらたな研究の変更はない。
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Strategy for Future Research Activity |
平成30年度も前年度の研究を継続して実施し不足分を補う。In vivoの研究を完成させるとともに、モデル動物に対する副作用が増強されないか特に注意して解析する。また細胞療法の開発の研究も開始する。具体的には以下の通りである。 1. トランスジェニックラットへの抗体の投与:トランスジェニックラットにTTR89-96抗体およびTTR115-124 抗体を投与し、TTR沈着への効果を最終的に確認する。 2. マクロファージへ分化させ、各抗原の貪食効果を解析:健常人由来とFAP患者由来のiPS細胞からマクロファージへ分化させる。双方のiPS-MΦに(A)で得られた標的抗原を投与し、貪食能や反応性(サイトカイン産生)などに違いがあるか検証する。 3. モデル動物での効果検討:健常人由来とFAP患者由来のiPS-MΦを(A)で得られた標的抗原と共にインキュベーションした後にモデルラットへ投与し、TTR沈着量の変化などを検証する。 4. 副作用の確認:iPS-MΦの投与に伴う、副作用(生体での炎症反応)の確認をラットやウサギを用いて実施する。 以上の結果を経てFAP患者への臨床実験に速やかに移行する努力をする。
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[Journal Article] Diagnostic utility of cardiac troponin T level in patients with cardiac amyloidosis.2018
Author(s)
Takashio S, Yamamuro M, Izumiya Y, Hirakawa K, Marume K, Yamamoto M, Ueda M, Yamashita T, Ishibashi-Ueda H, Yasuda S, Ogawa H, Ando Y, Anzai T, Tsujita K
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Journal Title
ESC Heart Fail
Volume: 5
Pages: 27-35
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genetic and clinical characteristics of hereditary transthyretin amyloidosis in endemic and non-endemic areas: experience from a single-referral center in Japan.2018
Author(s)
Yamashita T, Ueda M, Misumi Y, Masuda T, Nomura T, Tasaki M, Takamatsu K, Sasada K, Obayashi K, Matsui H, Ando Y
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Journal Title
J Neurol
Volume: 265
Pages: 134-140
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Light chain deposition disease diagnosed with laser micro-dissection, liquid chromatography, and tandem mass spectrometry of nodular glomerular lesions.2017
Author(s)
Kasagi T, Nobata H, Suzuki K, Miura N, Banno S, Takami A, Yamashita T, Ando Y, Imai H
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Journal Title
Intern Med
Volume: 56
Pages: 61-66
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinicopathological and biochemical findings of thyroid amyloid in hereditary transthyretin amyloidosis with and without liver transplantation.2017
Author(s)
Huang G, Ueda M, Tasaki M, Yamashita T, Misumi Y, Masuda T, Suenaga G, Inoue Y, Kinoshita Y, Matsumoto S, Mizukami M, Tsuda Y, Nomura T, Obayashi K, Ando Y
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Journal Title
Amyloid
Volume: 24
Pages: 24-29
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification and assessment of cardiac amyloidosis by myocardial strain analysis of cardiac magnetic resonance imaging.2017
Author(s)
Oda S, Utsunomiya D, Nakaura T, Yuki H, Kidoh M, Morita K, Takashio S, Yamamuro M, Izumiya Y, Hirakawa K, Ishida T, Tsujita K, Ueda M, Yamashita T, Ando Y, Hata H, Yamashita Y
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Journal Title
Circ J
Volume: 81
Pages: 1014-1021
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A multicenter cross sectional study for bone-articular lesions associated with dialysis related amyloidosis in Japan.2017
Author(s)
Nishi S, Hoshino J, Yamamoto S, Goto S, Fuji H, Ubara Y, Motomiya Y, Morita H, Takaichi K, Yamagata K, Shigematsu T, Ueda M, Ando Y
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Journal Title
Nephrology
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Early skin denervation in hereditary and iatrogenic transthyretin amyloid neuropathy.2017
Author(s)
Masuda T, Ueda M, Suenaga G, Misumi Y, Tasaki M, Izaki A, Yanagisawa Y, Inoue Y, Motokawa H, Matsumoto S, Mizukami M, Arimura A, Deguchi T, Nishio Y, Yamashita T, Inomata Y, Obayashi K, Ando Y
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Journal Title
Neurology
Volume: 88
Pages: 2192-2197
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inflammatory state exists in familial amyloid polyneuropathy that may be triggered by mutated transthyretin.2017
Author(s)
Suenaga G, Ikeda T, Masuda T, Motokawa H, Yamashita T, Takamatsu K, Misumi Y, Ueda M, Matsui H, Senju S, Ando Y
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 1579
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sushi repeat-containing protein 1: a novel disease-associated molecule in cerebral amyloid angiopathy.2017
Author(s)
Inoue Y, Ueda M, Tasaki M, Takeshima A, Nagatoshi A, Masuda T, Misumi Y, Kosaka T, Nomura T, Mizukami M, Matsumoto S, Yamashita T, Takahashi H, Kakita A, Ando Y
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Journal Title
Acta Neuropathol
Volume: 134
Pages: 605-617
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cardiovascular magnetic resonance myocardial T1 mapping to detect and quantify cardiac involvement in familial amyloid polyneuropathy.2017
Author(s)
Oda S, Utsunomiya D, Morita K, Nakaura T, Yuki H, Kidoh M, Hirata K, Taguchi N, Tsuda N, Shiraishi S, Namimoto T, Hirakawa K, Takashio S, Izumiya Y, Yamamuro M, Hokimoto S, Tsujita K, Ueda M, Yamashita T, Ando Y, Yamashita Y
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Journal Title
Eur Radiol
Volume: 27(11)
Pages: 4631-4638
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Iatrogenic systemic transthyretin amyloid deposits in a case with domino liver transplantation: an autopsy case study.2017
Author(s)
Tsuda Y, Misumi Y, Ueda M, Tasaki M, Huang G, Masuda T, Suenaga G, Kinoshita Y, Obayashi K, Yamashita T, Ando Y
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Journal Title
Amyloid
Volume: 24
Pages: 125
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hereditary transthyretin amyloidosis associated with a transthyretin variant Thr59Arg.2017
Author(s)
Watanabe T, Obayashi K, Misumi Y, Tasaki M, Shinriki S, Ando T, Akagami T, Ueda M, Yamashita T, Hirotani S, Ando Y
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Journal Title
Amyloid
Volume: 24
Pages: 119
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Utility of single-photon emission computed tomography/computed tomography fusion imaging with 99 mTc-Pyrophosphate scintigraphy in the assessment of cardiac transthyretin amyloidosis.2017
Author(s)
Tsuda N, Shiraishi S, Oda S, Ogasawara K, Sakamoto F, Tomiguchi S, Fujisue K, Takashio S, Izumiya Y, Tsujita K, Ando Y, Yamashita Y
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Journal Title
Circ J
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Two siblings with hereditary transthyretin amyloidosis: a rare TTR variant T49S (pT69S)2018
Author(s)
Masataka Y, Masuda T, Yamashita T, Ueda M, Misumi Y, Ando T, Masuyama T, Ando Y
Organizer
The XVIth International Symposium on Amyloidosis, , ,
Int'l Joint Research
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[Presentation] Rapid detection of mutated transthyretin using direct MALDI-TOF MS.2018
Author(s)
Nomura T, Ueda M, Matsumoto S, Mizukami M, Nakamura M, Kanenawa K, Tsuda Y, Inoue Y, Masuda T, Misumi Y, Yamashita T, Ando Y
Organizer
The XVIth International Symposium on Amyloidosis
Int'l Joint Research
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[Presentation] Analyses of prostatic corpora amylacea2018
Author(s)
Kanenawa K, Ueda M, Matsumoto S, Mizukami M, Isoguchi A, Yamamoto S, Tsuda Y, Misumi Y, Masuda T, Obayashi K, Yamashita T, Ando Y
Organizer
The XVIth International Symposium on Amyloidosis
Int'l Joint Research
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[Presentation] Transthyretin Fragments in Peripheral Blood Cells2018
Author(s)
Matsumoto S, Ueda M, Tasaki M, Misumi Y, Masuda T, Mizukami M, Kanenawa K, Nakamura M, Obayashi K, Yamashita T, Ando Y
Organizer
The XVIth International Symposium on Amyloidosis
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genetical and geographical features of hereditary transthyretin amyloidosis in2018
Author(s)
Yamashita T, Ueda M, Misumi Y, Masuda T, Nomura T, Tasaki M, Takamatsu K, Sasada K, Obayashi K, Matsui H, Ando Y
Organizer
The XVIth International Symposium on Amyloidosis
Int'l Joint Research
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[Presentation] Patisiran, an investigational RNAi therapeutic for patients with hereditary transthyretin-mediated (hATTR) amyloidosis: Phase 3 APOLLO study subanalysis of ese patients2018
Author(s)
Yamashita T, Sekijima Y, Koike H, Ueda M, Yoshinaga T, Kodaira M, Sobue G, Katsuno M, Singh T, Hashimoto Y, Kadam K, A Hou, Ando Y
Organizer
The XVIth International Symposium on Amyloidosis
Int'l Joint Research
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