2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of anti-PD chemicals modulating autophagic activity based on lysosomal function
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15H04843
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
住吉 克彦 常磐大学, 人間科学部, 准教授 (10445471)
福原 武志 順天堂大学, 医学部, その他 (20359673)
笹澤 有紀子 順天堂大学, 医学部, 学振特別研究員(RPD) (20594922)
古屋 徳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50401188)
井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (60213253)
赤松 和土 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (60338184)
石川 景一 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (90733973)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / オートファジー / リソソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病（PD）は異常蛋白貯留に伴うLewy小体形成・進行性の神経細胞死を特徴とし、現在でも発症機序は解明されておらず治療法も対症療法に留まる。PDは超高齢化が進む我が国で患者人口が増大しており、根本的に症状進行抑制・予防を実現しうる薬剤開発が保健医療・介護福祉の点から重要視されている。本研究の目的は研究代表者らが既存薬ライブラリースクリーニングから既に同定済みのオートファジー促進作用を持つヒット化合物群（30以上）の中から、リソソーム核周囲集積によるオートファジー促進作用による異常蛋白分解促進作用/細胞死抑制作用を持つ化合物を同定し、in vivoモデル/iPS細胞由来モデルを用いて薬効薬理作用を評価・確認し、創薬シーズを決定し毒性試験・臨床応用に繋げることである。
まず1次ヒット化合物群（30以上）をSH-SY5Y細胞に添加し、LysoTrackerにてリソソーム分布をモニタリングすることにより、リソソームを核周囲に集積させる化合物特定を試みたが、本作用をもつ化合物は同定できなかった。そのため、PD患者血漿にて特異的に変化する化合物から、上記のオートファジー誘導作用を持つ化合物を検討した。PD血漿ではポリアミン代謝が変化していることを確認し、その中でspermidineが既報告にもあるようにオートファジーを誘導した。その薬理作用として、リソソームが核周囲に集積すると共にmTORC1阻害作用を持つことを確認した。本化合物の薬理作用をマウスにて検証している。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Serum caffeine and metabolites are reliable biomarkers of early Parkinson’s disease.2018
Author(s)
3.Fujimaki M, Saiki S*, Li Y, Kaga N, Taka H, Hatano T, Ishikawa KI, Oji Y, Mori A, Okuzumi A, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Ueno T, Miura Y, Funayama M, Hattori N
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Journal Title
Neurology
Volume: 9
Pages: e1-e8
Peer Reviewed / Open Access
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