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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Hepatic glucose and lipid homeostasis in type 2 diabetes with obesity

Research Project

Project/Area Number 15H04847
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

窪田 直人  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsエネルギー / 糖質代謝異常
Outline of Annual Research Achievements

本研究では肝臓の糖・脂質代謝において長年pathogenic paradox”とされている「選択的インスリン抵抗性」の分子機構の解明を目的とした。肝臓は肝小葉と呼ばれる最小基本単位から構成されるが、決して均等に代謝作用を担っているわけではなく、門脈側と中心静脈側で領域特異性があることが知られ、これはmetabolic zonationと呼ばれる。我々はこの代謝の領域特異性に着目し、門脈側と中心静脈側におけるインスリン受容体基質(IRS)を介するインスリン伝達障害の程度の違いが“インスリン作用におけるpathogenic paradox”を説明するのではないかという仮説を立て、2型糖尿病の肝臓において、なぜ糖新生抑制に対するインスリン作用は障害され、脂肪合成に対するインスリン作用はむしろ亢進するのか、その分子メカニズムを明らかにした。平成29年度は平成28年度の解析結果を踏まえて、2型糖尿病・肥満モデル動物を用いて肝臓IRS-2の糖代謝・脂質代謝における病態生理的役割について検討した。我々は既にIRS-2の発現がob/obマウスの肝臓において顕著に低下していることを確認していた。そこで、IRS-2をコントロールマウスと同じレベルにまでアデノウイルスベクターを使用して、肝臓全体にあるいは門脈側特異的(APCプロモーター下)に戻した時に、全身・肝臓のインスリン抵抗性、耐糖能異常が改善するかを検討した。残念ながらAPCプロモーターを用いたIRS-2アデノウイルスベクターでは門脈特異的にIRS-2を発現させることができず、肝臓全体でのレスキューとなったが、IRS-2の過剰発現は糖・脂質代謝を改善することを見出し、高インスリン血症によるIRS-2の発現低下が病態形成に重要な役割を果たしていることを証明した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2017

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Role of insulin receptor substrates in the progression of hepatocellular carcinoma2017

    • Author(s)
      Sakurai Yoshitaka、Kubota Naoto、Takamoto Iseki、Obata Atsushi、Iwamoto Masahiko、Hayashi Takanori、Aihara Masakazu、Kubota Tetsuya、Nishihara Hiroshi、Kadowaki Takashi
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 7 Pages: 5387

    • DOI

      10.1038/s41598-017-03299-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dual Regulation of Gluconeogenesis by Insulin and Glucose in the Proximal Tubules of the Kidney2017

    • Author(s)
      Sasaki Motohiro、Sasako Takayoshi、Kubota Naoto、Sakurai Yoshitaka、Takamoto Iseki、Kubota Tetsuya、Inagi Reiko、Seki George、Goto Moritaka、Ueki Kohjiro、Nangaku Masaomi、Jomori Takahito、Kadowaki Takashi
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 66 Pages: 2339~2350

    • DOI

      10.2337/db16-1602

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Imbalanced Insulin Actions in Obesity and Type 2 Diabetes: Key Mouse Models of Insulin Signaling Pathway2017

    • Author(s)
      Kubota Tetsuya、Kubota Naoto、Kadowaki Takashi
    • Journal Title

      Cell Metab.

      Volume: 25 Pages: 797~810

    • DOI

      10.1016/j.cmet.2017.03.004

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel and Simple Ultrasonographic Methods for Estimating the Abdominal Visceral Fat Area2017

    • Author(s)
      Asano Takeharu、Kubota Naoto、Koizumi Norihiro、Itani Kazunori、Mitake Tsuyoshi、Yuhashi Kazuhito、Liao Hongen、Mitsuishi Mamoru、Takeishi Shigemi、Takahashi Toshiaki、Ohnishi Shin、Sasaki Shiro、Sakuma Ichiro、Kadowaki Takashi
    • Journal Title

      Int J Endocrinol.

      Volume: 2017 Pages: 1~12

    • DOI

      10.1155/2017/8796069

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Adiponectin at physiological level glucose-independently enhances inhibitory postsynaptic current onto NPY neurons in the hypothalamic arcuate nucleus2017

    • Author(s)
      Suyama Shigetomo、Lei Wang、Kubota Naoto、Kadowaki Takashi、Yada Toshihiko
    • Journal Title

      Neuropeptides

      Volume: 65 Pages: 1~9

    • DOI

      10.1016/j.npep.2017.03.003

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 肝臓のエネルギー代謝:センシングと病態(シンポジウム)「インスリン抵抗性の新視点―肝臓のmetabolic zonation―」2017

    • Author(s)
      窪田直人,窪田哲也,門脇孝
    • Organizer
      第60回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2018-12-17  

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