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2016 Fiscal Year Annual Research Report

末梢臓器における概日リズムの変調と代謝調節障害

Research Project

Project/Area Number 15H04849
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

谷澤 幸生  山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00217142)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 太田 康晴  山口大学, 医学部, 准教授(寄附講座等) (60448280)
田部 勝也  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (00397994)
幡中 雅行  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60572534)
秋山 優  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90717547)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords糖尿病 / 時計遺伝子 / インスリン分泌 / ランゲルハンス氏島 / 肝糖代謝 / 糖新生 / マクロファージ
Outline of Annual Research Achievements

約8. 5kbのマウスインスリンプロモーター下でE4BP4を発現するトランスジェニックマウス(MI P-E4BP4 TGマウス)作製し、解析を進めている。このTGマウスでは、ブドウ糖負荷後の著明なインスリン分泌の低下とそれに伴う耐糖能異常が認められる。このことは生体リズムの異常が糖尿病の発症進展に関与する際に、DBPを介したシグナルが極めて重要であることを示唆する。この表現型の解析とともに、単離ランゲルハンス氏島を用いたマイクロアレイ、Ch IP、Ch IP-シークエンス、RNAシークエンスを組み合わせ、DBP/E4BP4が直接制御している分子の探索を行った。インスリン(インスリン-1,2)遺伝子自体の発現は概日リズムを持って増減しているが、TGマウスではそのリズムが変調していた。加えて、グルコース濃度のセンシングに重要なグルコーストランスポーター2 (Glut2)やインスリン分泌頼粒の開口放出に重要な役割をもっRab38 の発現にも日内変化が見られ、これらの遺伝子発現は野生型マウスでは、暗期の始め、すなわち、マウスの摂食開始近辺の時間帯でピークとなる発現パターンを取っていた。一方、TGマウスでは、この日内変動が不明瞭となり、摂食開始時での遺伝子発現が低下していた。first meal 摂食時の速やかなインスリン分泌に、DBPシグナルが重要な役割を持っていることが示唆される。
ヒトアルブミンプロモーターを用いたE4BP4肝細胞特異的過剰発現TGマウスを作成した。2ラインについて解析を進めている。これまでの解析では、このマウスではインスリンによる糖新生の制御異常があることが分かっている。今後さらに解析を進めてゆく。
マクロファージ特異的E4BP4過剰発現TGマウスの作成にも着手しており、既に個体を得た。平成29年度はこのマウスについて、表現型の解析等を進める予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膵β細胞特異的E4BP4トランスジェニックマウスについて解析を進め、同マウスが強いインスリン分泌障害による糖尿病を発症することを示した。そのメカニズムについて解析をすすめ、膵β細胞においてDBP/E4BP4によって制御される遺伝子を同定した。また、β細胞内でのATP/ADP比の概日リズムが失われ、恒常的に上昇していることが観察された。インスリン分泌障害の分子メカニズムとして、上記のことが考えられ、その成果を論文発表した。
肝細胞特異的にE4BP4を発現するトランスジェニックマウスも作成し、既に表現型の解析を進めている。肝での糖新生の制御に異常が認められており、さらにそのメカニズムについて解析を進めている。表現型がはっきりと観察されているので、成果が挙がることが期待できる。
マクロファージ特異的にE4BP4を発現するトランスジェニックマウスも既に生まれており、これから解析を進めてゆくところである。
上記の様に、研究はほぼ計画通りに進行している。

Strategy for Future Research Activity

時計遺伝子E4BP4/DBPの膵β細胞での役割についてかなり明らかにすることが出来た。今後はさらに細部を詰めてゆく予定である。
肝特異的、マクロファージ特異的E4BP4トランスジェニックマウスも作成が済んでおり、特に肝特異的E4BP4トランスジェニックマウスでははっきりした表現型が観察されているので、平成29年度は特にこのマウスについて解析し、時計遺伝子による肝糖代謝の制御を明らかにする。
マクロファージ特異的E4BP4トランスジェニックマウスについても解析を進める。
計画はこれまでほぼ計画通りに進んでいることから、今後も計画に従って研究を進めてゆく。

  • Research Products

    (11 results)

All 2017 2016

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Interorgan Crosstalk Contributing to β-Cell Dysfunction.2017

    • Author(s)
      Tanabe K., Amo-Shiinoki K., Hatanaka M., Tanizawa Y.
    • Journal Title

      J Diabetes Res.

      Volume: 2017 Pages: 1,8

    • DOI

      10.1155/2017/3605178

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Clock Gene Dysregulation Induced by Chronic ER Stress Disrupts β-cell Function.2017

    • Author(s)
      Ohta Y., Taguchi A., Matsumura T., Nakabayashi H., Akiyama M., Yamamoto K., Fujimoto R., Suetomi R., Yanai A., Shinoda K., Tanizawa Y.
    • Journal Title

      EBioMedicine

      Volume: 18 Pages: 146,156

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2017.03.040.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 少遺伝子型 (oligogenic) 糖尿病の解析 (2) Wolfram症候群と糖尿病2016

    • Author(s)
      田部勝也、 谷澤幸生
    • Journal Title

      Diabetes Frontier

      Volume: 27 Pages: 466,471

  • [Presentation] Wolfram症候群のモデルマウスでは膵β細胞脱分化を来す2017

    • Author(s)
      田部勝也、椎木幾久子、幡中雅行、谷澤幸生
    • Organizer
      第90回日本内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      京都市(京都市勧業館みやこめっせ)
    • Year and Date
      2017-04-20 – 2017-04-22
  • [Presentation] DBPシグナルを介した時計遺伝子によるインスリン分泌調節機構2017

    • Author(s)
      太田康晴、田口昭彦、松村卓郎、中林容子、秋山優、藤本留理子、末冨吏沙、山本薫、谷澤幸生
    • Organizer
      第90回日本内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      京都市(京都市勧業館みやこめっせ)
    • Year and Date
      2017-04-20 – 2017-04-22
  • [Presentation] Wfs1-Defiency Causes Beta-Cell Dedifferentiation Associated with Enhanced ER Stress and Oxidative Stress, Independently of Hyperglycemia.2016

    • Author(s)
      Shinoki K., Tanabe K., Hatanaka M., Tanizawa Y.
    • Organizer
      7th AASD Scientific Meeting and Annual Scientific Meeting of the Hong Kong Society of Endocrinology, Metabolism and Reproduction
    • Place of Presentation
      New Orleans, USA
    • Year and Date
      2016-11-21 – 2016-11-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Clock gene dysreguration induced by chronic endoplasmic reticulum stress disrupts β-cell function.2016

    • Author(s)
      Ohta Y., Tanizawa Y.
    • Organizer
      The 11TH IDF-WPR Congress & 8TH AASD Scientific Meeting.
    • Place of Presentation
      Taipei, Taiwan
    • Year and Date
      2016-10-27 – 2016-10-30
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肝細胞特異的E4BP4過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介する糖代謝調節機構の解明2016

    • Author(s)
      松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、福田尚文、秋山 優、末冨吏佐、山本 薫、谷澤幸生、神吉けい太、汐田剛史
    • Organizer
      第37回日本肥満学会
    • Place of Presentation
      東京都(東京ファッションタウン)
    • Year and Date
      2016-10-07 – 2016-10-08
  • [Presentation] Beta-cell Dedifferentiation Plays a Central Role in Beta-Cell Failure in a Model of Wolfram Syndrome.2016

    • Author(s)
      Shinoki K., Tanabe K., Hatanaka M., Kondo M., Tanizawa Y.
    • Organizer
      76th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
    • Place of Presentation
      Hong Kong, China
    • Year and Date
      2016-06-10 – 2016-06-14
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] β cell dedifferentiation plays a central role in β cell failure in a model of Wolfram syndrom2016

    • Author(s)
      田部勝也、椎木幾久子、幡中雅行、谷澤幸生
    • Organizer
      第59回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      京都市(国立京都国際会館)
    • Year and Date
      2016-05-19 – 2016-05-21
    • Invited
  • [Presentation] 膵β細胞におけるDBPシグナルはfirst meal摂取時の鋭敏なインスリン分泌にとって重要である2016

    • Author(s)
      松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、中林容子、秋山 優、末冨吏佐、山本 薫。谷澤幸生
    • Organizer
      第89回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      京都市(国立京都国際会館)
    • Year and Date
      2016-04-21 – 2016-04-23

URL: 

Published: 2018-01-16  

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