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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Peripheral Circadian Dysregulation and Metabolic Disorders

Research Project

Project/Area Number 15H04849
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

谷澤 幸生  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00217142)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 太田 康晴  山口大学, 医学部, 准教授(寄附講座等) (60448280)
田部 勝也  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (00397994)
幡中 雅行  山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60572534)
秋山 優  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90717547)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords体内時計 / 時計遺伝子 / 糖代謝 / インスリン分泌 / インスリン抵抗性
Outline of Annual Research Achievements

生体リズム異常が耐糖能異常の要因になりうることが明らかになってきた。 DbpとE4bp4は出力系時計遺伝子と呼ばれ、互いに逆位相で発現される概日リズムをもつ。DBPは転写活性化、E4BP4は転写抑制因子としてD-box配列を介して下流の遺伝子を制御する。DBPシグナルの膵β細胞機能における役割を解明するため、インスリンプロモーター下でE4BP4を発現するMIP-E4BP4マウスを作製した。膵β細胞特異的に過剰発現されたE4BP4により恒常的にDBPシグナルが抑制されるこのマウスは、顕著なインスリン分泌不全を伴う耐糖能障害を呈した。膵ラ氏島では、ATP/ADP比の概日変化が消失し、グルコース刺激前からATP/ADP比が高値で、グルコース刺激時のATP/ADP比及び細胞内カルシウムの上昇が阻害されていると考えられた。また、野生型マウスの膵ラ氏島では、摂食時間に向けてインスリン分泌関連遺伝子発現が増加するが、MIP-E4BP4マウスではこの増加が認められなかった。
続いてDBPシグナルの肝での糖脂質代謝への役割を明らかにするため、肝細胞特異的E4BP4過剰発現マウスを作成した。このマウスはインスリン負荷試験において顕著な糖産生抑制不全、インスリン抵抗性増大を認めた。血中遊離脂肪酸、トリグリセリド濃度が変化し、呼吸商は非活動時間帯に肝TGマウスで有意に高値であった。これらの解析結果から、野生型マウスは非摂食時間帯に脂質をエネルギーとして利用するのに対し、肝TGマウスでは脂質利用障害があることが示唆された。
以上より、DBPシグナルの低下は膵β細胞でインスリン分泌不全を、肝細胞でインスリン抵抗性をきたすことが示唆された。このインスリン抵抗性には脂質代謝障害が大きく関与している可能性がある。さらにマクロファージ特異的E4BP4過剰発現マウスを既に作出し、解析を開始している。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (31 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Indiana University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Indiana University
  • [Journal Article] Effects of Pemafibrate, a Novel Selective PPARα Modulator, on Lipid and Glucose Metabolism in Patients With Type 2 Diabetes and Hypertriglyceridemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial2018

    • Author(s)
      Araki Eiichi、Yamashita Shizuya、Arai Hidenori、Yokote Koutaro、Satoh Jo、Inoguchi Toyoshi、Nakamura Jiro、Maegawa Hiroshi、Yoshioka Narihito、Tanizawa Yukio、Watada Hirotaka、Suganami Hideki、Ishibashi Shun
    • Journal Title

      Diabetes Care

      Volume: 41 Pages: 538~546

    • DOI

      10.2337/dc17-1589

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Remission of hyperglycemia after withdrawal of oral antidiabetic drugs in Japanese patients with early-stage type 2 diabetes2018

    • Author(s)
      Hirukawa Hidenori、Hashiramoto Mitsuru、Tanizawa Yukio、Kaku Kohei、Pioglitazone and Sulfonylurea Remission from Type 2 Diabetes Mellitus and Anti-Atherosclerosis in Japan (PREVENT-J) study group
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1111/jdi.12813

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Molecular clock as a regulator of β-cell function2018

    • Author(s)
      Taguchi Akihiko、Ohta Yasuharu、Tanizawa Yukio
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 9 Pages: 453~456

    • DOI

      10.1111/jdi.12835

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] インスリン抵抗性研究の最前線ー肝におけるインスリン抵抗性ー2018

    • Author(s)
      太田康晴、谷澤幸生
    • Journal Title

      最新医学

      Volume: 73 Pages: 24-29

  • [Journal Article] Interorgan Crosstalk Contributing to β-Cell Dysfunction2017

    • Author(s)
      Tanabe Katsuya、Amo-Shiinoki Kikuko、Hatanaka Masayuki、Tanizawa Yukio
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Research

      Volume: 2017 Pages: 1~8

    • DOI

      10.1155/2017/3605178

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Causes of death in Japanese patients with diabetes based on the results of a survey of 45,708 cases during 2001-2010: Report of the Committee on Causes of Death in Diabetes Mellitus2017

    • Author(s)
      Nakamura Jiro、Kamiya Hideki、Haneda Masakazu、Inagaki Nobuya、Tanizawa Yukio、Araki Eiichi、Ueki Kohjiro、Nakayama Takeo
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 8 Pages: 397~410

    • DOI

      10.1111/jdi.12645

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clock Gene Dysregulation Induced by Chronic ER Stress Disrupts β-cell Function2017

    • Author(s)
      Ohta Yasuharu、Taguchi Akihiko、Matsumura Takuro、Nakabayashi Hiroko、Akiyama Masaru、Yamamoto Kaoru、Fujimoto Ruriko、Suetomi Risa、Yanai Akie、Shinoda Koh、Tanizawa Yukio
    • Journal Title

      EBioMedicine

      Volume: 18 Pages: 146~156

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2017.03.040

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chronic high fat feeding restricts islet mRNA translation initiation independently of ER stress via DNA damage and p53 activation2017

    • Author(s)
      Hatanaka Masayuki、Anderson-Baucum Emily、Lakhter Alexander、Kono Tatsuyoshi、Maier Bernhard、Tersey Sarah A.、Tanizawa Yukio、Evans-Molina Carmella、Mirmira Raghavendra G.、Sims Emily K.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 3758

    • DOI

      10.1038/s41598-017-03869-5

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effect of an intensified multifactorial intervention on cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes (J-DOIT3): an open-label, randomised controlled trial2017

    • Author(s)
      Ueki Kohjiro, Kadowaki Takashi et al and J-DOIT3 Study Group (incl Yukio Tanizawa)
    • Journal Title

      The Lancet Diabetes & Endocrinology

      Volume: 5 Pages: 951~964

    • DOI

      10.1016/S2213-8587(17)30327-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Wolfram症候群2017

    • Author(s)
      椎木幾久子、田部勝也、谷澤幸生
    • Journal Title

      月刊糖尿病

      Volume: 9 Pages: 36-44

  • [Journal Article] Wolfram症候群の臨床像と遺伝的特徴2017

    • Author(s)
      田部勝也、松永仁恵、椎木幾久子、谷澤幸生
    • Journal Title

      月刊糖尿病

      Volume: 9 Pages: 45-53

  • [Presentation] Metabolic Insufficiency Caused By Cellular Stresses Is Implicated in Beta-Cell Dedifferentiation in the Mouse Model of Wolfram Syndrome2018

    • Author(s)
      Kikuko Amo-Shiinoki, Katsuya Tanabe, Masayuki Hatanaka, Hiroshi Masutani, Yukio Tanizawa
    • Organizer
      78th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 小胞体ストレスに対する膵β細胞保護におけるアドレノメデュリンの役割2018

    • Author(s)
      秋山優、末富吏佐、太田康晴、松村卓郎、中林容子、近藤学、幡中雅行、田部勝也、谷澤幸生
    • Organizer
      第91回日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] Circadian Dysregulation によるインスリン分泌不全と肝インスリン抵抗性2018

    • Author(s)
      太田康晴,田口昭彦,松村卓郎,福田尚文,山本薫,柳井章江,秋山優,藤本留理子,神吉けい太,汐田剛史,水上洋一,篠田晃,谷澤幸生
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Wolfram症候群をモデルとした細胞内ストレスによる膵β細胞可塑性制御の解明2018

    • Author(s)
      椎木幾久子,田部勝也,幡中雅行,西村渉,佐藤吉彦,駒津光久,増谷弘,谷澤幸生
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 小胞体ストレス応答蛋白Wolfram Syndrome 1(WFS1)の肝インスリン抵抗性への役割2018

    • Author(s)
      橋本麻美子,高俊弘,澤田正二郎,石垣泰,鈴木亨,近藤敬一,宇野健司,今井淳太,山田哲也,石原寿光,谷澤幸生,片桐秀樹
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 肝における出力系時計遺伝子DBP/E4BP4によるエネルギー代謝調節2018

    • Author(s)
      松村卓郎,太田康晴,田口昭彦,福田尚文,柳井章江,水上洋一,秋山優,末冨吏佐,山本薫,藤本留理子,神吉けい太,汐田剛史,篠田晃,谷澤幸生
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] Genetic Deficiency of TXNIP Prevents Diabetes Progression in the Mouse Model of Wolfram Syndrome.2017

    • Author(s)
      Shinoki K., Tanabe K., Hatanaka M., Harano R., Masutani H., Tanizawa Y.
    • Organizer
      77th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] DBP signal has pivotal role in the circadian regulation of liver metabolism2017

    • Author(s)
      Matsumura T, Ohta Y, Taguchi A, Fukuda N, Akiyama M, Fujimoto R, Tanizawa Y
    • Organizer
      International Diabetes Federation Congress 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ER and oxidative stresses induce and Txnip knock-out prevents β-cell dedifferentiation and failure in Wolfram syndrome2017

    • Author(s)
      Yukio Tanizawa, Kikuko Amo-Shiinoki, Katsuya Tanabe, Masayuki Hatanaka, Risa Harano, Hiroshi Masutani
    • Organizer
      International Diabetes Federation Congress 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Wolfram症候群のモデルマウスでは膵β細胞脱分化を来す2017

    • Author(s)
      田部勝也、椎木幾久子、幡中雅行、谷澤幸生
    • Organizer
      第90回日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] DBPシグナルを介した時計遺伝子によるインスリン分泌調節機構2017

    • Author(s)
      太田康晴、田口昭彦、松村卓郎、中林容子、秋山 優、藤本留理子、末冨吏佐、山本 薫、谷澤幸生
    • Organizer
      第90回日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] Circadian Dysregulation と肝インスリン抵抗性2017

    • Author(s)
      太田康晴、松村卓郎、田口昭彦、福田尚文、秋山 優、藤本留理子、神吉けい太、汐田剛史、谷澤幸生
    • Organizer
      第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] ヒトの糖尿病においてβ細胞脱分化はβ細胞不全に関連する2017

    • Author(s)
      椎木幾久子、田部勝也、幡中雅行、近藤 学、西村 渉、木村徳宏、星井嘉信、池田栄二、水上浩哉、八木橋操六、佐藤吉彦、駒津光久、谷澤幸生
    • Organizer
      第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 大規模臨床研究 J-BRABD Registry:第4回中間報告2017

    • Author(s)
      山田祐一郎、中村二郎、植木浩二郎、谷澤幸生、綿田裕孝、下村伊一郎、西村理明、山崎 力、門脇 孝
    • Organizer
      第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 過食肥満動物Agoutiマウスは高脂肪食負荷により非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を発症する2017

    • Author(s)
      香川正太、田部勝也、長島史裕、谷澤幸生
    • Organizer
      第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] Wolfram症候群においてβ細胞脱分化は糖尿病の成因として重要である2017

    • Author(s)
      田部勝也、椎木幾久子、幡中雅行、谷澤幸生
    • Organizer
      第32回日本糖尿病合併症学会
  • [Presentation] 時計遺伝子DBP, E4BP4の機能異常と肝インスリン抵抗性2017

    • Author(s)
      松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、谷澤幸生、福田尚文、藤本留理子、山本 薫、神吉けい太、汐田剛史
    • Organizer
      第32回日本糖尿病合併症学会
  • [Presentation] 時計遺伝子DBP、E4BP4の異常は肝インスリン抵抗性を惹起する2017

    • Author(s)
      松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、山本 薫、福田尚文、藤本留理子、秋山優、神吉けい太、汐田剛史、谷澤幸生
    • Organizer
      第29回分子糖尿病学シンポジウム
  • [Book] 糖尿病UP DATE賢島セミナー2016 2型糖尿病への効果的なインスリン治療とは 病状・病態に応じたシームレスな管理・治療2017

    • Author(s)
      谷澤幸生(堀田 饒 、清野 裕、門脇 孝、羽田 勝計、中村 二郎 編)
    • Total Pages
      248
    • Publisher
      メディカル・ジャーナル社
    • ISBN
      978-4-908437-09-0

URL: 

Published: 2018-12-17   Modified: 2022-10-07  

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