2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidatiaon of the role of KAT2A in the regualtion of energy metabolism
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15H04851
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
松本 道宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所 糖尿病研究センター 分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 代謝調節 / 転写 / 酵素 / エピゲノム修飾 / 肥満 / 糖尿病 / 肝臓 / 脂肪組織 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、肝臓・脂肪組織においてアセチル化酵素KAT2Aがエネルギー代謝調節に果たす生理的役割と肥満症や糖尿病の病態における関与を明らかにすることを目指した。肝臓では糖新生・脂肪酸酸化などの絶食応答、白色脂肪細胞では脂肪蓄積・アディポカイン産生や寒冷暴露時のベージュ細胞の誘導、褐色脂肪細胞では熱産生・エネルギー消費との関連に焦点を合わせて解析を行った。
脂肪細胞特異的KAT2A欠損(ad2AKO)マウスは、軽度の耐糖能の悪化と皮下脂肪組織におけるUCP-1の発現低下を呈し、UCP-1の発現抑制による熱産生の低下が耐糖能障害の一因となる可能性がこれまでの解析から示唆された。本年度はKAT2AによるUCP-1の発現制御機構の解析を行った。ad2AKOマウスから調整したベージュ細胞においてUCP-1の発現・プロモーター領域のエピゲノム修飾を検討したところ、対照細胞と比べ差を認めなかった。急性の発現抑制ではUCP-1の発現は低下したことから、in vitroでの慢性的なKAT2Aの機能抑制ではin vivoの変化は再現できないことが示唆された。KAT2AのパラログであるKAT2Bによる代償機転が働いている可能性があり、KAT2A/2B二重欠損ベージュ細胞を作製しその検証に着手した。
これまでの検討から、肝臓におけるKAT2Aの慢性的欠損は代謝表現型を呈さないこと、急性の欠損では肝糖新生が抑制され血糖値が低下することが示された。肝細胞においてもKAT2Aの欠損をKAT2Bが代償している可能性があり、本年度は全身性KAT2B欠損・肝臓特異的KAT2A欠損マウスを用いた個体レベルでの解析およびKAT2A/2B 2重欠損初代培養肝細胞を用いた細胞レベルでの代謝解析に着手した。肝臓特異的KAT2A/2B二重欠損マウスは代謝異常を示さず、他のアセチル化酵素による代償が示唆された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors.2018
Author(s)
Nawaz A, Aminuddin A, Kado T, Takikawa A, Yamamoto S, Tsuneyama K, Igarashi Y, Ikutani M, Nishida Y, Nagai Y, Takatsu K, Imura J, Sasahara M, Okazaki Y, Ueki K, Okamura T, Tokuyama K, Ando A, Matsumoto M, Mori H, Nakagawa T, Kobayashi N, Saeki K, Usui I, Fujisaka S, Tobe K.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 8
Pages: 286
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Circadian clock regulates hepatic polyploidy by modulating Mkp1-Erk1/2 signaling pathway.2017
Author(s)
Chao HW, Doi M, Fustin JM, Chen H, Murase K, Maeda Y, Hayashi H, Tanaka R, Sugawa M, Mizukuchi N, Yamaguchi Y, Yasunaga JI, Matsuoka M, Sakai M, Matsumoto M, Hamada S, Okamura H.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 8
Pages: 2238
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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