2016 Fiscal Year Annual Research Report
急性脳症における神経・免疫・代謝のインターフェース
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15H04872
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
水口 雅 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20209753)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555)
齋藤 真木子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (20225733)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 急性脳症 / けいれん重積型急性脳症 / 急性壊死性脳症 / 血液脳関門 / 自然免疫 / サイトカイン / ヒト白血球抗原 / ミトコンドリア代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性脳症の病態生理を神経、免疫、代謝のクロストークという観点から解明する目的で、急性脳症患者における神経、免疫、代謝に関連する候補遺伝子の多型解析及びリスク遺伝子の機能解析を行った。本年度は急性壊死性脳症(ANE)の日本人患者31症例を対象として、第１に欧米に多発する家族性再発性ANEの原因遺伝子RANBP2（核膜孔複合体の構成タンパクRanBP2をコード）及び関連するCOX11、COX10、COX15（ミトコンドリア電子伝達系酵素複合体の構成要素をコード）の全エクソン解析を行った。その結果、日本人ANEには病原性RANBP2変異はなく、日本人の孤発性ANEの病因は欧米人の家族性再発性ANEの病因と異なることが判明した。またCOX10遺伝子多型に関して症例と健常対照者の間に有意差があり、COX10がANEの新たな疾患感受性遺伝子として同定された。第２に同じ患者群でPCR-rSSO法によりHLA遺伝子タイピングを行った。その結果、疾患感受性遺伝子素因としてHLA-DRB1*09:01とDQB1*03:03及びA*31:01が同定された。これらの遺伝子型の保有率は欧米人に比し日本人で高いことが、ANEが日本人に多発する理由のひとつと考えられた。第３にANE患者を対象にサイトカイン遺伝子（IL1B、 IL6、IL8、 IL10、TNFA）の多型解析を行った。その結果、IL10プロモーター領域の多型とIL6プロモーター領域の多型に関して症例と健常対照者の間に有意差があった。機能解析の結果、IL10のリスク多型を有するリンパ芽球のPMA刺激によるIL10産生能は低いことが判明した。以上よりANEの発症に代謝（ミトコンドリア代謝）と免疫（自然免疫、サイトカイン）に関わる遺伝的素因の関与が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
急性壊死性脳症(ANE)は罹病率が低いため症例数の集積がけいれん重積型急性脳症(AESD)に比し遅れていたが、今年度までにようやく31症例を得ることができた。多くの候補遺伝子について検討を加えた結果、複数の遺伝子について有意な結果を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、AESDに関して有望な候補遺伝子のさらなる解析、またリスク遺伝子型の機能解析を進める。AESDのサブタイプであるHHE症候群（片側半球障害）とAIEF（前頭葉障害）の異同について解析する。ANEに関してRANBP2変異やIL6多型などにつき現在進行中の機能解析を完成させる。
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[Journal Article] Manifestations and characteristics of congenital adrenal hyperplasia-associated encephalopathy.2016
Author(s)
Abe Y, Sakai T, Okumura A, Akaboshi S, Fukuda M, Haginoya K, Hamano SI, Hirano K, Kikuchi K, Kubota M, Lee S, Maegaki Y, Sanefuji M, Shimozato S, Suzuki M, Suzuki Y, Takahashi M, Watanabe K, Mizuguchi M, Yamanouchi H.
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Journal Title
Brain and Development
Volume: 38
Pages: 638-647
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A nationwide survey of pediatric acquired demyelinating syndromes in Japan.2016
Author(s)
Yamaguchi Y, Torisu H, Kira R, Ishizaki Y, Sakai Y, Sanefuji M, Ichiyama T, Oka A, Kishi T, Kimura S, Kubota M, Takanashi J, Takahashi Y, Tamai H, Natsume J, Hamano S, Hirabayashi S, Maegaki Y, Mizuguchi M, Minagawa K, Yoshikawa H, Kira J, Kusunoki S, Hara T.
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Journal Title
Neurology
Volume: 87
Pages: 2006-2015
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cytokine-related and sodium channel polymorphism as candidate predisposing factors for childhood encephalopathy FIRES/AERRPS.2016
Author(s)
Saitoh M, Kobayashi K, Ohmori I, Tanaka Y, Tanaka K, Inoue T, Horino A, Ohmura K, Kumakura A, Takei Y, Hirabayashi S, Kajimoto M, Uchida T, Yamazaki S, Shiihara T, Kumagai T, Kasai M, Terashima H, Kubota M, Mizuguchi M.
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Journal Title
Journal of Neurological Sciences
Volume: 368
Pages: 272-276
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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