2016 Fiscal Year Annual Research Report
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15H04888
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
佐野 栄紀 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (80273621)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高石 樹朗 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (10303223)
中島 喜美子 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (20403892)
寺石 美香 高知大学, 医学部, 研究員 (40437736)
大湖 健太郎 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (90595274)
山本 真有子 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (20423478)
石元 達士 高知大学, 医学部附属病院, 医員 (40750039)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 膠原病 / トール様受容体 / 紫外線照射 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、トール様受容体(TLR)7アゴニストであるイミキモド(IMQ)やレジキモド(R848)の外用によって野生型マウスにループス様自己免疫疾患を誘導することを発見し、報告した（Arthritis Rheumatol, 2014,66:694）。本研究の成果は、経皮的ルートからのTLR7刺激によって発症する新規ループス様自己免疫疾患モデルとしてのみならず、皮膚からのTLR7を介するシグナルとSLEについての病因論的関連性を示唆する画期的な発見である。一般にSLEやその他自己炎症性症候群において、紫外線曝露が発症の環境要因となり、病状を悪化させることも知られている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
連携研究者である東大医科研三宅健介博士から分与されたUnc93B1D34Aノックインマウスについて、現在検討をすすめている。Unc93B1はエンドソーム内でのTLR9とTLR7の優位性バランスを制御している分子であり、このD34A変異によりTLR7優位となり、この変異をもつノックインマウスは脾腫をはじめ自己抗体の産生を通じて自己免疫疾患を自然発症する（Immunity 35,69,2011）。我々が報告したTLR7アゴニスト外用による自己免疫疾患モデル同様、TLR7KOバックグラウンドで症状が消失することより、いずれの系においてもTLR7シグナルが疾患発症に必要であることが共通している機序と考える。現在、このマウスを入手でき、自然発症する皮膚症状およびUVB照射による疾患発症の促進の有無、重症化につき検討中である。また、TLR7アゴニスト（イミキモドクリーム）外用による早期においては乾癬様病変が誘導できるが、およそ2週間以降には皮膚症状が改善し、その後入れ替わるように自己抗体などの全身性自己免疫疾患が発症することが明らかになった。現在、この異なる２病態の関連についてカイネティクス解析を施行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記、D34Aノックインマウスにおける皮膚症状の詳細を解析、および紫外線照射による影響を検討する。皮膚病変の評価は①病理組織学的解析②免疫組織学的解析③皮膚病変における遺伝子発現をreal time RT-PCRにて解析④皮膚病変から採取した浸潤細胞をフローサイトメトリーにて解析⑤脾細胞のプロファイリングをフローサイトメトリーにて解析⑥血清中の抗核抗体、抗DNA抗体などを蛍光法、ELISA法にて解析する。
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