中枢神経系機能性疾患における三者間シナプス伝達機能障害仮説の構築

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04892
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 岡田 元宏 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10281916)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉浦 嘉泰 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (00315665) ; 大野 行弘 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (00432534) ; 植田 勇人 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), リサーチアソシエイト (70244192)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: グリア / アストロサイト / 開口分泌 / 統合失調症 / てんかん

Outline of Annual Research Achievements

生後0~1日のラット皮質からアストロサイトを分離・精製培養（２週間）し、純度95%以上の培養アストロサイトを精製した。精製された培養アストロサイトを人工脳脊髄液に移し、人工脳脊髄液内に遊離された伝達物質を、超高速液体クロマトグラフ（蛍光検出器あるいは質量分析装置）を用いて定量した。遊離された化学物質の多くは、電位依存性ナトリウムチャネル非感受性であった。しかし、一部の物質は、SNAREタンパク質感受性であった。ナトリウムチャネル非感受性+ SNAREタンパク質感受性の物質の中で、アストロサイトのアコニターゼ阻害薬であるフルオロクエン酸によって遊離が減少した物質としては、
１）ヌクレオチド誘導体：ATP・ADP・AMP・アデノシン、２）トリプトファン誘導体：キヌレン酸・キサンツレン酸・シンナバリン酸、３）アミノ酸：L-グルタミン酸・D-セリン
以上、9種の化学伝達物質が、グリア伝達物質として確定された。
サイトカインの上記グリア伝達物質遊離に対する効果を検討したが、グリア伝達物質遊離が増加しており、少なくともAMPA型グルタミン酸受容体が関与する可能性が指摘可能であった。また、このサイトカインによるグリア伝達物質遊離増加は、急性投与と慢性投与で特徴が異なることから、多様なサイトカインの作用機序を示唆する物であった。抗精神病薬、抗てんかん薬のグリア伝達に対する効果を検討し、サイトカインとの相互作用も検証を開始している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

グリア伝達物質の探索と、グリア細胞の開口分泌機構解析は当初の計画以上に進展している。抗精神病薬・抗うつ薬・抗てんかん薬・認知症治療薬のグリア伝達物質遊離に対する効果の検討にも着手し、既にスクリーニングは終了していることから、各種薬剤のグリア伝達物質遊離に対する効果の詳細な検討は達成可能である。

Strategy for Future Research Activity

新規モデル動物作出に関しては、候補遺伝子の解析結果に依存するため、明確な計画を確定できない。このため、現有モデル動物を使用した、中枢神経系機能性疾患の病態解析を進め、既存治療薬の作用を検証し、新規治療薬創薬の探索としたい。

Research Products

• [Journal Article] Auditory change-related cerebral responses and personality traits. (2016)
  • Author(s): Tanahashi M, Motomura E, Inui K, Ohoyama K, Tanii H, Konishi Y, Shiroyama T, Nishihara M, Kakigi R, Okada M.
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 103 Pages: 34-39
  • DOI: 0.1016/j.neures.2015.08.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysfunction of ventrolateral prefrontal cortex underlying social anxiety disorder: A multi-channel NIRS study. (2015)
  • Author(s): Yokoyama C, Kaiya H, Kumano H, Kinou M, Umekage T, Yasuda S, Takei K, Nishikawa M, Sasaki T, Nishimura Y, Hara N, Inoue K, Kaneko Y, Suzuki S, Tanii H, Okada M, Okazaki Y.
  • Journal Title: Neuroimage Clin. Volume: 8 Pages: 455-461
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2015.05.011.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spontaneous epileptic seizures in transgenic rats harboring a human ADNFLE missense mutation in the β2-subunit of the nicotinic acetylcholine receptor. (2015)
  • Author(s): Shiba Y, Mori F, Yamada J, Migita K, Nikaido Y, Wakabayashi K, Kaneko S, Okada M, Hirose S, Ueno S.
  • Journal Title: Neurosci Res. Volume: 100 Pages: 46-54
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.06.003.
  • Peer Reviewed