次世代型マルチ粒子線治療の臨床応用のための基盤研究

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04901
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 櫻井 英幸 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50235222)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥村 敏之 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50241815) ; 石川 仁 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70344918) ; 松本 孔貴 筑波大学, 医学医療系, 助教 (70510395) ; 大西 かよ子 筑波大学, 医学医療系, 講師 (60529832) ; 水本 斉志 筑波大学, 医学医療系, 講師 (20512388) ; 沼尻 晴子 (橋井晴子) 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (00712845)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 粒子線治療 / 放射線治療 / 陽子線 / 中性子

Outline of Annual Research Achievements

28年度実績として，次世代型粒子線治療のための基盤研究として，以下の４つのテーマを実行し，基礎と臨床をつなぐトランスレーショナルリサーチを行った．
現在，肺癌，膵癌，食道癌などの難治癌については化学療法と放射線治療の併用が行われているが，強力な薬剤と広い範囲の放射線による合併症が問題となっている．「粒子線による高次の抗腫瘍効果発現メカニズムの解明」では，化学療法と陽子線治療の併用について検討した．3種類のヒトがん細胞株を用いてX線と陽子線のシスプラチン併用による効果の違いについて検討し，定量的な差は認めなかったか細胞死に至る形態学的変化の違いが観察された．
「粒子線による正常組織障害発現メカニズムの解明」においては，コントロールとなるX線でのデータ取得をほぼ終了した．中性子捕捉療法での正常組織への影響の検討のため，28年度は中性子加速器での線量測定を開始した．スペクトルについては収集を終えたところである．
「BNCTの細胞死予測とサバイバルマッピングによる治癒率予測プログラム作成」では，治療計画装置をほぼ完成し，中性子捕捉療法実施施設への配置を行い，比較検討の段階に入った．
「基盤研究シーズから出てくる新しい臨床試験の立案」において，陽子線治療については，脳動静脈奇形に対する臨床試験の継続，新たに保険適応となった小児腫瘍に対しては，前向きの介入研究としてスタートした．肝癌，および肝内胆管癌に対する臨床試験については臨床研究を開始した．中性子捕捉療法においては，皮膚悪性腫瘍を対象として，医師主導治験を行うための臨床研究計画書を完成させた．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度はおおむね順調に計画を遂行した．
「粒子線による高次の抗腫瘍効果発現メカニズムの解明」では，化学療法と併用した陽子線治療の効果を検証した．3種類のがん細胞株を用いてX線と陽子線の化学療法シスプラチン併用による効果の違いについて検討し，細胞死の形態が異なることを見いだした．また，子宮頸癌の病理組織をもちいて，既知の放射線感受性因子，特に転移浸潤に関する因子をタンパクレベルで解析を行い，予後因子を見いだした．
「粒子線による正常組織障害発現メカニズムの解明」においては，中性子捕捉療法での正常組織への影響の検討に関わる，コントロールとなるX線でのデータ取得を終了した．X線と陽子線治療の比較検討では，臨床的に陽子線治療患者の治療経過の詳細を調査し，DVH解析，背景因子解析により有害事象発生の臨床的要因を探った．この結果，食道癌，肺癌においては陽子線治療において正常組織線量が少なく，有害事象も少ないことが明らかになった．また，小児がんでは2次発がんの減少につながることがインシリコで明らかになった．
「BNCTの細胞死予測とサバイバルマッピングによる治癒率予測プログラム作成」では，治療計画装置は完成しており，治療可能施設に配置し，相互の計算結果の比較を行う体制が整った．
「基盤研究シーズから出てくる新しい臨床試験の立案」において，陽子線治療については，脳動静脈奇形に対する臨床試験の継続，新たに保険適応となった小児腫瘍に対しては，前向きの介入研究としてスタートした．肝癌，および肝内胆管癌に対する臨床試験については臨床研究を開始した．中性子捕捉療法においては，皮膚悪性腫瘍を対象として，医師主導治験を行うための臨床研究計画書を完成させた．

Strategy for Future Research Activity

「粒子線による高次の抗腫瘍効果発現メカニズムの解明」では，化学療法と併用した陽子線治療における細胞死の形態，特にオートファジーについて検討を加える．これまでのX線，陽子線治療の患者腫瘍検体をもちいて，既知の放射線感受性因子をタンパクレベルで解析を行う．子宮頸癌，食道癌を主たる疾患とし，放射線感受性に関与する分子，特にPD-L1について解析を行うとともに臨床での治療効果との相関を検討する．
「粒子線による正常組織障害発現メカニズムの解明」においては，中性子捕捉療法での正常組織への影響の検討のため，インビトロ，インビボでの定量的解析を実施する．フリービーム照射条件で中性子線を照射し，生存率曲線から各スペクトルを有する中性子線のRBEを算出する．
「BNCTの細胞死予測とサバイバルマッピングによる治癒率予測プログラム作成」では，生物学的データの取得が課題となるため，ホウ素化合物（BPA）に対する生物効果（CBE）の評価を行う．今後の装置の開発状況に応じて，がん細胞と正常細胞におけるCBEの算出（細胞），抗腫瘍効果におけるRBE及びCBEの算出（マウス），正常組織障害におけるRBE及びCBEの算出（マウス），を検討して行く．
「基盤研究シーズから出てくる新しい臨床試験の立案」において，陽子線治療についての臨床研究を先進医療Bとして推進するとともに，中性子捕捉療法においては，皮膚悪性腫瘍を対象とした医師主導治験を開始する予定である．

Research Products

• [Journal Article] Proton beam therapy for liver metastases from gastric cancer (2017)
  • Author(s): Fukumitsu N, Okumura T, Takizawa D, Numajiri H, Ohnishi K, Mizumoto M, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H
  • Journal Title: Radiat Res Volume: 58 Pages: 357-362
  • DOI: 10.1093/jrr/rrw102
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-term outcomes of proton beam therapy in patients with previously untreated hepatocellular carcinoma (2017)
  • Author(s): Fukuda K, Okumura T, Abei M, Fukumitsu N, Ishige K, Mizumoto M, Hasegawa N, Numajiri H, Ohnishi K, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H, Hyodo I
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 108 Pages: 497-503
  • DOI: 10.1111/cas.13145
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phase II study of proton beam therapy as a nonsurgical approach for mucosal melanoma of the nasal cavity or para-nasal sinuses (2017)
  • Author(s): Zenda S, Akimoto T, Mizumoto M, Hayashi R, Arahira S, Okumura T, Sakurai H
  • Journal Title: Radiother Oncol Volume: 118 Pages: 267-271
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2015.10.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 中性子源の利用 －医学利用（ホウ素中性子捕捉療法）－ (2017)
  • Author(s): 熊田博明、榮武二、高田健太、櫻井英幸、松村明
  • Journal Title: 加速器 Volume: 13 Pages: 253-258
• [Journal Article] Metastatic rectal adenocarcinoma in the mandibular gingiva: a case report (2016)
  • Author(s): Watanabe M, Tada M, Satomi T, Chikazu D, Mizumoto M, Sakurai H.
  • Journal Title: World J Surg Oncol Volume: 14 Pages: 199-203
  • DOI: 10.1186/s12957-016-0958-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lifetime attributable risk of radiation-induced secondary cancer from proton beam therapy compared with that of intensity-modulated X-ray therapy in randomly sampled pediatric cancer patients (2016)
  • Author(s): Tamura M, Sakurai H, Mizumoto M, Kamizawa S, Murayama S, Yamashita H, Takao S, Suzuki R, Shirato H, Ito YM.
  • Journal Title: J Radiat Res Volume: in press Pages: 1-9
  • DOI: 10.1093/jrr/rrw088
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of Monte Carlo based real-time treatment planning system with fast calculation algorithm for boron neutron capture therapy (2016)
  • Author(s): Takada K, Kumada H, Liem PH, Sakurai H, Sakae T.
  • Journal Title: Phys Med Volume: 32 Pages: 1846-1851
  • DOI: 10.1016/j.ejmp.2016.11.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Proton Beam Therapy for High-risk Patients with Stage I Non-Small Cell Lung Cancer (2016)
  • Author(s): Ohnishi K, Okumura T, Ishikawa H, Oshiro Y, Mizumoto M, Numajiri H, Saito T, Fukumitsu N, Aihara T, Sakurai H.
  • Journal Title: Int J Radiat Oncol Biol Phys Volume: 96 Pages: E457-E458
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.06.1779
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of simple high-precision two-dimensional dose-distribution measurement method for proton beam therapy using imaging plate and EBT3 (2016)
  • Author(s): Mori Y, Isobe T, Yamaguchi Y, Takei H, Kamizawa S, Terunuma T, Sato E, Takada K, Tadano K, Yoshimura Y, Sakurai H, Sakae T.
  • Journal Title: Australas Phys Eng Sci Med Volume: 39 Pages: 687-696
  • DOI: 10.1007/s13246-016-0464-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Proton beam therapy with concurrent chemotherapy for glioblastoma multiforme: comparison of nimustine hydrochloride and temozolomide (2016)
  • Author(s): Mizumoto M, Yamamoto T, Ishikawa E, Matsuda M, Takano S, Ishikawa H, Okumura T, Sakurai H, Matsumura A, Tsuboi K.
  • Journal Title: J Neurooncol Volume: 130 Pages: 165-170
  • DOI: 10.1007/s11060-016-2228-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Proton beam therapy for pediatric malignancies: a retrospective observational multicenter study in Japan (2016)
  • Author(s): Mizumoto M, Murayama S, Akimoto T, Demizu Y, Fukushima T, Ishida Y, Oshiro Y, Numajiri H, Fuji H, Okumura T, Shirato H, Sakurai H.
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 5 Pages: 1519-1525
  • DOI: 10.1002/cam4.743
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concurrent Chemo-Proton Therapy for Esophageal Cancer (2016)
  • Author(s): Ishikawa H, Saito T, Iizumi T, Takizawa D, Ohnishi K, Mizumoto M, Kanuma R, Tanaka K, Numajiri H, Aihara T, Fukumitsu N, Okumura T, Sakurai H
  • Journal Title: Int J Radiat Oncol Biol Phys Volume: 96 Pages: E192
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.06.1075
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Overview of Proton beam therapy (2016)
  • Author(s): Sakurai H, Okumura T, Ishikawa H, Fukumitsu N, Aihara T, Ohnishi K, Mizumoto M, Oshiro Y, Numajiri H, Takizawa D, Saito T, Tanaka K, Kanuma R, Miura K Sekino Y, Miyauchi D, Iizumi T, Tsuboi K, Terunuma T, Yasuoka K, Isobe T, Kumada H, Sakurai H
  • Organizer: International Training Course(ITCCIR)
  • Place of Presentation: Chiba, Japan/放射線医学総合研究所
  • Year and Date: 2016-11-28 – 2016-12-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A case of chest wall desmoid tumor infitrated extensively and treated with repeated radiotherapy (2016)
  • Author(s): Shimizu S, Okumura T, Saito T, Takizawa D, Numajiri H, Mizumoto M, Fukumitsu N, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第29回学術大会
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan/国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-11-25 – 2016-11-27
• [Presentation] Efficacy and adverse events in high dose rate image-guided brachytherapy for uterine cervical cancer (2016)
  • Author(s): Sekino, Y Tamaki Y, Ohno T, Kato M, Nitta K, Shimizu M, Ebine S, Aoki M, Sakurai H
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第29回学術大会
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan/国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-11-25 – 2016-11-27
• [Presentation] Patch-technique of proton beam therapy for huge liver tumors (2016)
  • Author(s): Nakamura M, Fukumitsu N, Okumura T, Kamizawa S, Terunuma T, Miura K, Ishikawa H, Aihara T, Tsuboi K, Sakae T, Sakurai H
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第29回学術大会
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan/国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-11-25 – 2016-11-27
• [Presentation] Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma with exensive portal vein tumor thombosis (2016)
  • Author(s): Miura K, Okumura T, Fukumitsu N, Mizumoto M, Ishikawa H, Numajiri H, Ohnishi K, Aihara T, Sakae T, Tsuboi K, Sakurai H
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第29回学術大会
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan/国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-11-25 – 2016-11-27
• [Presentation] Successful control in recurrence of endometrial cancer proton beam therapy with spacer insertion (2016)
  • Author(s): Hiroshima Y, Numajiri H, Miyauchi D, Kanuma R, Mizumoto M, Ohnishi K, Fukumitsu N, Ishikawa H, Okumura T, Sakurai H
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第29回学術大会
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan/国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-11-25 – 2016-11-27
• [Presentation] Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma (2016)
  • Author(s): Sakurai H
  • Organizer: The 12th JSH Topic Conference
  • Place of Presentation: Kanazawa, Japan/Hotel Nikko Kanazawa
  • Year and Date: 2016-09-22 – 2016-09-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Multiple courses of proton beam therapy for patients with recurrent hepatocellular carcinoma (2016)
  • Author(s): Oshiro Y, Mizumoto M, Okumura T, Fukuda K, Fukumitsu N, Abei M, Ishikawa H, Ohnishi K, Tsuboi K, Sakae T, Sakurai H.
  • Organizer: 55th Annual Conference of the Particle Therapy Co-operative Group(PTCOG 55)
  • Place of Presentation: Prague, Czech Republic
  • Year and Date: 2016-05-22 – 2016-05-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Proton beam therapy for pediatric patients with skull base chordoma (2016)
  • Author(s): Mizumoto M, Tsuboi K, Oshiro Y, Okumura T, Numajiri H, Ohnishi K, Fukumitsu N, Aihara T, Ishikawa H, Sakurai H
  • Organizer: 55th Annual Conference of the Particle Therapy Co-operative Group(PTCOG 55)
  • Place of Presentation: Prague, Czech Republic
  • Year and Date: 2016-05-22 – 2016-05-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of deformable image registration of the liver using MIM Maestro and Velocity AI (2016)
  • Author(s): Fukumitsu N, Nitta K, Okumura T, Ohnishi K, Mizumoto M, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H.
  • Organizer: 55th Annual Conference of the Particle Therapy Co-operative Group(PTCOG 55)
  • Place of Presentation: Prague, Czech Republic
  • Year and Date: 2016-05-22 – 2016-05-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Primitive study of clinical applications of three-dimensional temperature distribution simulation for radiofrequency hyperthermia (2016)
  • Author(s): Takada K, Kobayashi D, Sakurai H, Sakae T
  • Organizer: 12th International Congress of Hyperthermia Oncology
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, USA
  • Year and Date: 2016-04-11 – 2016-04-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Preliminary result of chemo proton beam therapy combined with hyperthermia in local advanced pancreatic cancer (2016)
  • Author(s): Saito T, Fukumitsu N, Numajiri H, Mizumoto M, Ohnishi K, Ishikawa H, Aihara T, Okumura T, Sakurai H
  • Organizer: 12th International Congress of Hyperthermia Oncology
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, USA
  • Year and Date: 2016-04-11 – 2016-04-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Case report:Four years of local control of malignant fibrous histiocytoma by proton beam therapy combined with hyperthermia (2016)
  • Author(s): Maekawa S, Shimizu S, Iizumi T, Numajiri H, Mizumoto M, Ohnishi K, Aihara T, Fukumitsu N, Ishikawa H, Okumura T, Sakurai H
  • Organizer: 12th International Congress of Hyperthermia Oncology
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, USA
  • Year and Date: 2016-04-11 – 2016-04-15
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 筑波大学附属病院にて陽子線治療をお考えの方へ
  • URL: http://www.pmrc.tsukuba.ac.jp/
• [Remarks] つくば国際戦略総合特区 BNCT
  • URL: http://www.tsukuba-sogotokku.jp/project/project1/