2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of elimination of non-self and development of Stealth T cells aiming generalized antigen-specific adoptive T cell therapy
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15H04918
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
池田 裕明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40374673)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 細胞療法 / 遺伝子治療 / がん / 非自己細胞 / TCR / MHC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍に対するT細胞の輸注療法ははこれまで患者自身のT細胞の利用に限られ、その制限が有効性と汎用性を阻んでいる。本研究では、申請者らが 独自開発した内因性TCRの発現を抑制するsiTCRベクターを利用した非自己T細胞による宿主傷害抑制に加え、宿主から排除されにくいステルスT細胞化し、多くの患者に提供可能なOff-th e shelf細胞製剤開発の基盤確立を目指す。
平成29年度には以下の研究実績が達成された。
1. ゲノム編集技術を用いた輸注細胞のMHC発現抑制を開発した。ベータ2ミクログロブリンに対するガイドRNAを持ったCRISPR-Cas9をデザインし、これをレンチウイルスベクターにてヒトT細胞に感染させた。ベータ2ミクログロブリンの発現欠損により、MHC class Iの発現を失うリンパ球の作成に成功した。これらのリンパ球を非自己のリンパ球と混合培養すると、非自己のリンパ球に認識されなくなり、非自己のリンパ球が増殖したり、インターフェロンガンマを産生したりする反応が起こらなくなった。NY-ESO-1特異的なTCR遺伝子をsiTCRベクターで導入した後にベータ2ミクログロブリンをCRISPR-Cas9によってゲノム編集しMHC class Iの発現を失った「ステルスT細胞」の作成に成功した。これら「ステルスT細胞」をNY-ESO-1陽性ヒト腫瘍を接種した免疫不全NOGマウスに輸注すると腫瘍の成長が抑制され、「ステルスT細胞」は十分な抗腫瘍効果を維持していることが明らかとなった。
2. 近交系マウスを用いて同種骨髄移植後に悪性腫瘍に対して抗原特異的T細胞療法をドナー由来の同種非自己T細胞により治療する動物実験系を樹立した。樹立した系を用いて、非自己T細胞の輸注療法の際のGVHD発現には内因性TCRの発現の程度と前処置が影響を与えることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Clinical Implications of CD4+CD25+Foxp3+Regulatory T Cell Frequencies After CHP-MAGE-A4 Cancer Vaccination2018
Author(s)
Wada M, Tsuchikawa T, Kyogoku N, Abiko T, Miyauchi K, Takeuchi S, Kuwatani T, Shichinohe T, Miyahara Y, Kageyama S, Ikeda H, Shiku H, Hirano S.
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Journal Title
Anticancer Research
Volume: 38
Pages: 1435～1444
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Safety and persistence of WT1-specific T-cell receptor gene?transduced lymphocytes in patients with AML and MDS2017
Author(s)
Tawara I, Kageyama S, Miyahara Y, Fujiwara H, Nishida T, Akatsuka Y, Ikeda H, Tanimoto K, Terakura S, Murata M, Inaguma Y, Masuya M, Inoue N, Kidokoro T, Okamoto S, Tomura D, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Naoe T, Emi N, Yasukawa M, Katayama N, Shiku H.
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Journal Title
Blood
Volume: 130
Pages: 1985～1994
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Cytokine Release Syndrome and Tumor Responses in a First-in-Man Trial of a Novel Affinity-Enhanced TCR-Gene Transduced T Cell Transfer Targeting NY-ESO-1 Antigen2017
Author(s)
Kageyama S, Ishihara M, Kitano S, Miyahara Y, Kato H, Mishima H, Yamamoto N, Hattori H, Iwase H, Funakoshi T, Kojima T Inoue N, Kidokoro T, Tomura D, Okamoto S, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Ikeda H, Watanabe T, Shiku H
Organizer
2017 米国血液学会総会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Cytokine release syndrome and tumor responses in a first-in-man trial of a novel affinity-enhanced TCR-gene transduced T cell transfer targeting NY-ESO-1 antigen2017
Author(s)
Hiroyoshi Hattori, Mikiya Ishihara, Shigehisa Kitano, Yoshihiro Miyahara, Hidefumi Kato, Hideyuki Mishima, Noboru Yamamoto, Hiroaki Iwase, Takeru Funakoshi, Takashi Kojima, Hiroaki Ikeda, Takashi Watanabe, , Shinichi Kageyama, Hiroshi Shiku
Organizer
2017 ESGCT
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical trials of NY-ESO-1 and MAGE-A4 targeting TCR-gene transduced T cell transfer to patients with refractory solid tumors2017
Author(s)
Shinichi Kageyama, Mikiya Ishihara, Shigehisa Kitano, Yoshihiro Miyahara, Hidefumi Kato, Hideyuki Mishima, Noboru Yamamoto, Hiroaki Iwase, Hiroyoshi Hattori, Takeru Funakoshi, Takashi Kojima, Hiroaki Ikeda, Takashi Watanabe, Hiroshi Shiku
Organizer
第２３回 日本遺伝子細胞治療学会学術集会
Invited
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