2016 Fiscal Year Annual Research Report
肝線維化進展におけるマクロファージと肝星細胞間の糖鎖シグナルの分子機能解析
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15H04932
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 洋市 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00404070)
川中 博文 独立行政法人国立病院機構別府医療センター(臨床研究部), 臨床研究部, 臨床研究部長 (10363334)
下田 慎治 九州大学, 大学病院, 准教授 (30279319)
成松 久 国立研究開発法人産業技術総合研究所, その他部局等, 研究員 (40129581)
久野 敦 国立研究開発法人産業技術総合研究所, その他部局等, 研究員 (50302287)
池田 哲夫 九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701)
前原 喜彦 九州大学, 医学研究院, 教授 (80165662)
吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373)
池上 徹 九州大学, 大学病院, 助教 (80432938)
佐藤 隆 国立研究開発法人産業技術総合研究所, その他部局等, 研究員 (90371046)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肝線維化 / WFA-M2BP / galectin 3 / マクロファージ / T細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれは、肝の新規線維化マーカーであるWFA-M2BPが肝星細胞が産生することを明らかにした。肝星細胞は産生するとただちに分泌していることも明らかになった。肝硬変（肝移植における摘出肝）においてはCD68陽性細胞と局在が一致していることも見出した。さらにgalectin 3の局在と一致しており、生体内ではWAF-M2BPはgalectin 3の陽性Kupffer細胞に存在しているのではないかと推察している。
WFA-M2BPの肝線維化における役割を明らかにする目的で、以下の実験を行った。WFA-M2BPをマクロファージに添加し培養すると、マクロファージにおけるgalectin 3の発現が誘導された。肝星細胞とマクロファージを共培養すると肝星細胞のαーSMAの発現が上昇したが、糖鎖と競合阻害作用のあるラクトースを添加すると発現の増強は阻害された。さらに肝星細胞のM2BP発現をsiRNAで抑制したところ、肝星細胞におけるα-SMAの発現は抑制された。このことから、肝星細胞とマクロファージの間に存在する肝星細胞の活性化メカニズムにWFA-M2BPが重要な役割を担っている可能性が明らかになった。
T細胞との連関を確認した。末梢血単核球をWFA-M2BP存在下に培養したところ、インターフェロンγの産生亢進が認められた。このインターフェロンγの産生はT細胞に依存していることも明らかにした。さらに肝星細胞にインターフェロンγを添加して培養したところ、インターフェロン濃度依存性にWFA-M2BPの分泌は増加した。
これらのIn Vitroの実験から、WFA-M2BPは肝星細胞が産生し、galectin 3を介したマクロファージやT細胞の間のメッセンジャーとしての役割を担っており、肝の線維化の亢進の分子機序の一端が明らかになったと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年の目標の肝星細胞とマクロファージ、T細胞との連関におけるWFA-M2BPの役割が明らかになったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
この連関の遮断による肝の線維化亢進を抑制するための治療法を開発することを最終的な目的としている。そこで、われわれは次にヒト肝Kupffer細胞に対して、WFA-M2BPを添加し、産生される液性因子を明らかにする。この因子の活性を阻害することにより、肝線維化の抑制がもたらされる可能性がある。その方法としてサイトカイン・ケモカインアレイを行う。さらに質量分析法を導入することで、広くターゲット因子を検索する。最終的にはその因子を抑制することで肝の線維化の進展の抑制を図る。
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[Journal Article] Hepatic stellate cells secrete WFA+ -M2BP; its role in biological interactions with Kupffer cells.2017
Author(s)
Bekki Y,, Yoshizumi T, Shimoda S, Itoh S, Harimoto N, Ikegami T, Kuno A, Narimatsu H, Shirabe K, Maehara Y.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol
Volume: 32
Pages: 1387-1393
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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