2017 Fiscal Year Annual Research Report
Pathophysiological mechanism for the high incidence of overeating-induced obesity, NASH and hepatic carcinogenesis in post-menoposal women
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15H04935
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 悦子 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40130273)
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158)
徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝炎 / 性差 / 遺伝子改変マウス / 女性ホルモン / LPS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
女性は閉経後に非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の罹患率が増加する。これには女性ホルモンの分泌低下が関与するとされる。我々の作成したp62:Nrf2遺伝子二重欠損（DKO）マウスは、過食肥満とインスリン抵抗性を呈し、脂肪沈着，炎症，線維化を伴う肝病変を形成し、ヒトNASHに類似した表現型を呈する。DKOマウスにおけるNASHの表現型に関する性差を検討し、さらに女性ホルモンの効果について検討した。
DKOマウスの8、30、50週齢にて、体重、体組成、摂餌量、肝病理組織、肝炎症性サイトカイン、腸管透過性、血液生化学，血清レプチン濃度、血液・糞便中LPS量を測定した。
摂餌量、体重、内臓脂肪量：DKO♂マウスは若齢時から徐々に増加するのに対し、♀マウスは若齢時では野生型と同程度であり、30週齢以降に急激に増加した。レプチン濃度：8週齢時点ではDKO♀は♂と比較し有意に低値であったが、30週齢時点では♂と同程度になった。肝病理組織所見：8週齢では♂、♀ともに正常な組織像であった。30週齢のDKO♂マウスでは脂肪沈着、線維化が生じていたのに対し、♀マウスでは脂肪沈着は♂と比較し軽度であり、線維化は認められなかった。50週齢では♀においても大滴性の脂肪沈着を認めたが、炎症・線維化は♂と比較し軽度であった。肝機能検査：DKO♂では30週齢においてAST、ALPが高値であり、肝細胞障害の悪化が示唆された。腸管透過性：8週齢にて♂、♀ともに亢進しており、血清・糞便中LPS量も♂と♀で差は認めなかった。肝炎症性サイトカイン： TNFalpha、IL-1betaのmRNA発現量はDKO♂は8週齢で増加していた。♀は8週齢では野生型と同程度であり、30週齢以降に増加を認めた。
DKO♀マウスにおけるNASH肝病変は♂マウスと比較し軽度であった。この背景には女性ホルモンによる過食肥満の抑制、LPSによる肝炎症応答の抑制が重要であると考えられた。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Deletion of both p62 and Nrf2 spontaneously leads to development of nonalcoholic steatohepatitis.2018
Author(s)
Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Ishii T, Kose K, Tokushige K, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onozawa K, Ariizumi S, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
Experimental Animals
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting pathophysiology of NAFLD.2018
Author(s)
Shida T, Akiyama K, Oh S, Sawai A, Isobe T, Okamoto Y, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Tanaka H, Iijima H, Shoda J
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 53
Pages: 535-547
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Risk estimation model for nonalcoholic fatty liver disease in the Japanese using multiple genetic markers.2018
Author(s)
Kawaguchi T, Shima T, Mizuno M, Mitsumoto Y, Umemura A, Kanbara Y, Tanaka S, Sumida Y, Yasui K, Takahashi M, Matsuo K, Itoh Y, Tokushige K, Hashimoto E, Kiyosawa K, Kawaguchi M, Itoh H, Uto H, Komorizono Y, Shirabe K, Takami S, Takamura T, Kawanaka M, Yamada R, Matsuda F, Okanoue T
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Journal Title
PLoS One
Volume: 13
Pages: e0185490
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study.2017
Author(s)
Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 52
Pages: 218-228
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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