Development of next generation lung cancer treatment targeting tumor vascular specific markers

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04941
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 樋田 泰浩 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399919)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 間石 奈湖 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (00632423) ; 秋山 廣輔 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員研究員 (10609100) ; 加賀 基知三 北海道大学, 大学病院, 講師 (80224335) ; 松居 喜郎 北海道大学, 大学病院, 教授 (90219379)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 血管新生

Outline of Annual Research Achievements

＜腫瘍血管内皮細胞特異的発現タンパク，ビグリカンのヒト癌患者血清中濃度の解析＞
当研究グループが見出した腫瘍血管内皮細胞特異的な分泌タンパクであるビグリカンのヒト癌患者の血清中濃度をELISAで解析することができた．これまでに集積した肺癌患者37名と健常者8名の血清中濃度と臨床病理学的因子の解析を行った．すでに解析していたマウス異種移植腫瘍モデルで得られた結果と矛盾のない結果が得られた．マウスでは担癌状態で血清中ビグリカン濃度が高く，転移能の高い腫瘍を移植したマウスで血清中ビグリカン濃度がより高かったが，肺癌患者では健常者に比べて有意に血清中ビグリカン濃度が高かった．肺癌患者の中での検討では腫瘍径や浸潤形式との相関傾向が認められた．腫瘍切片の免疫染色による検討では，肺癌腫瘍組織中の腫瘍血管内皮細胞にビグリカンの発現が認められた．血清中のビグリカン濃度と組織中の腫瘍血管内皮細胞のビグリカン発現に関連が示唆された．現在定量的な検討を行っているところである．
＜腫瘍血管内皮細胞特異的阻害剤スクリーニングシステムの構築＞
腫瘍血管内皮細胞特異的阻害剤のハイスループットスクリーニングを行うために，初代培養細胞である腫瘍血管内皮細胞とコントロールとして用いる正常血管内皮細胞の大量調整が可能な細胞株の樹立を行った．これまでに分離培養に成功したマウスおよびヒト血管内皮細胞にそれぞれSV40とhTERTを遺伝子導入して長期間の培養を行うことに成功した．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の二本柱は腫瘍血管内皮細胞特異的マーカーであるビグリカンの発現の検査系の樹立と臨床病理学的因子との相関の統計解析と腫瘍血管内皮細胞特異的阻害剤スクリーニングシステムの構築であるが，両者ともほぼ計画に沿って進めることが出来ている．

Strategy for Future Research Activity

今後，肺癌検体，患者血清サンプルを増やして解析結果を強固なものとする．
マウス腫瘍血管内皮細胞に続いてヒト臨床サンプルから作成した遺伝子導入不死化腫瘍血管内皮細胞株を樹立して，ハイスループットスクリーニングシステムを確立する．

Research Products

• [Journal Article] Tumor endothelial cells express high pentraxin 3 levels (2016)
  • Author(s): Hida Kyoko、Maishi Nako、Kawamoto Taisuke、Akiyama Kosuke、Ohga Noritaka、Hida Yasuhiro、Yamada Kenji、Hojo Takayuki、Kikuchi Hiroshi、Sato Masumi、Torii Chisaho、Shinohara Nobuo、Shindoh Masanobu
  • Journal Title: Pathology International Volume: 66 Pages: 687～694
  • DOI: 10.1111/pin.12474
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumour endothelial cells in high metastatic tumours promote metastasis via epigenetic dysregulation of biglycan (2016)
  • Author(s): Maishi Nako、Ohba Yusuke、Akiyama Kosuke、Ohga Noritaka、Hamada Jun-ichi、Nagao-Kitamoto Hiroko、Alam Mohammad Towfik、Yamamoto Kazuyuki、Kawamoto Taisuke、Inoue Nobuo、Taketomi Akinobu、Shindoh Masanobu、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 1～13
  • DOI: 10.1038/srep28039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative genetic analysis of a rare synchronous collision tumor composed of malignant pleural mesothelioma and primary pulmonary adenocarcinoma (2016)
  • Author(s): Naka Tomoaki、Hatanaka Yutaka、Marukawa Katsuji、Okada Hiromi、Hatanaka Kanako C.、Sakakibara-Konishi Jun、Oizumi Satoshi、Hida Yasuhiro、Kaga Kichizo、Mitsuhashi Tomoko、Matsuno Yoshihiro
  • Journal Title: Diagnostic Pathology Volume: 11 Pages: 1～6
  • DOI: 10.1186/s13000-016-0488-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor angiogenesis?characteristics of tumor endothelial cells (2016)
  • Author(s): Hida Kyoko、Maishi Nako、Torii Chisaho、Hida Yasuhiro
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 21 Pages: 206～212
  • DOI: 10.1007/s10147-016-0957-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heterogeneity of tumor endothelial cells and drug delivery (2016)
  • Author(s): Hida Kyoko、Maishi Nako、Sakurai Yu、Hida Yasuhiro、Harashima Hideyoshi
  • Journal Title: Adv Drug Deliv Rev Volume: 99 Pages: 140～147
  • DOI: 10.1016/j.addr.2015.11.008
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Tumor endothelial cells acquire drug resistance by exosomal-miR derived from high metastatic tumor (2016)
  • Author(s): Hida K., Torii C., Maishi N., Morimoto M., Akiyama K., Kawamoto T., Minami T., Yoshioka Y., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y., Ochiya T
  • Organizer: 19th International Vascular Biology Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumor endothelial cells in high metastatic tumors promote metastasis via biglycan (2016)
  • Author(s): Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Nagao-Kitamoto H., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y. Hida K.
  • Organizer: 19th International Vascular Biology Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] P-glycoprotein expression dynamics in tumor blood vessels of urothelial carcinoma during chemotherapy,” has been accepted for presentation at Vascular Biology (2016)
  • Author(s): Kikuchi H., Maishi N., Akiyama K., Morimoto M., Yanagiya M., Miyajima N., Tuchiya K., Maruyama S., Abe T., Hida Y., Harabayashi T., Ameda K., Matsumoto R., Kashiwagi A., Demura T., Tsuda M., Tanaka S., Matsuno Y., Shinohara N., Hida K
  • Organizer: 19th International Vascular Biology Meeting
  • Int'l Joint Research