脳動脈瘤破裂の病態解析と早期診断・薬物治療へのアプローチ

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04950
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 永廣 信治 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (60145315)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 桑山 一行 徳島大学, 大学病院, 非常勤講師 (50614236) ; 八木 謙次 徳島大学, 大学病院, 講師 (80551837)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脳・神経 / 脳血管病 / エストロゲン / 脳動脈瘤破裂 血行動態変化 / 高血圧

Outline of Annual Research Achievements

脳動脈瘤は破裂するとくも膜下出血を発症し、致死的な状態を引き起こす。現在、有効な薬物治療は開発されていない。その理由として臨床に即した生理的な条件下で脳動脈瘤増大・破裂の発生部位や病態の詳細な解析は行われていない。そこで、臨床症例を模倣した破裂モデル動物を新たに確立し、薬物を用いて破裂予防効果の評価を行い、治療のターゲットを明らかにする必要があると考え、本研究を行ってきた。
血行動態変化、卵巣摘出の雌性ラットにおいては塩分負荷によって、血圧に影響なく、動脈瘤形成頻度が上昇しており、このメカニズムとして体内に貯留されるwater-free Naの蓄積が関係することを明らかにした（Hypertension. 2012;60:1309-15）。この脳動脈瘤モデルに高血圧を誘導すると、動物においてもヒトの脳動脈瘤の好発部位である前交通動脈（AcomA）や後交通動脈領域（P-comA）の血管壁で脳動脈瘤の増大および破裂が見られることを見出した。そこで血液動態負荷をさらに増加させルと破裂頻度が増加し、破裂に対する薬効評価が可能になると考え、頸動脈結紮部位を変更し、新たに再現性良くAcomAおよびPcomAに破裂が好発するモデルを開発した。これらの血管壁において、細胞外マトリックスの崩壊が進行しており一旦動脈瘤が形成されると破裂率は約90%となった。破裂部位は臨床の発生部位と類似しており、同一モデルで作用機序の異なる薬物を用いた薬効評価を実施中である。
また高血圧症例の未破裂脳動脈瘤を有する患者に対する薬物療法の臨床応用の可能性を、降圧剤を用いて有効性を解析中である。
米国カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）脳血管研究センターおよびトロント大学ｷｰﾅﾝ研究センターとの共同研究は継続しており、年1－2回の合同会議を開催して、研究に対する討論を行う中で若手研究者の育成にも努めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

主な目標である脳動脈瘤破裂モデルの確立ができた。脳血管壁への血液動態変化の誘導や脳血管壁への炎症や血管壁を脆弱化するため血液動態変化を追加負荷した。破裂率が3か月間で薬物効果を評価できるレベルに到達し、再現性も確認できた。病態の解明および薬物投与を行い、臨床応用が可能性と治療標的分子の解明に向けて前臨床試験で検証を行っている。さらに、ヒトでのパイロット試験を実施中である。

Strategy for Future Research Activity

破裂予防の治療標的を同定するため作用機序の異なる薬物療法を行う。成果発表のため、国際学会参加や英文雑誌への投稿・掲載に努める。

Research Products

• [Journal Article] The unruptured intracranial aneurysm treatment score (2015)
  • Author(s): Etminan N, Brown RD Jr, Beseoglu K, Juvela S, Raymond J, Morita A, Torner JC, Derdeyn CP, Raabe A, Mocco J, Korja M, Abdulazim A, Amin-Hanjani S, Al-Shahi Salman R, Barrow DL, Bederson J, Bonafe A, Dumont AS, Fiorella DJ, Gruber A, Hankey GJ, Hasan DM, Hoh BL, Jabbour P
  • Journal Title: Neurology Volume: 85 Pages: 881-889
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000001891
  • Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] DIAS-J Investigators Safety and Tolerability of Desmoteplase Within 3 to 9 Hours After Symptoms Onset in Japanese Patients With Ischemic Stroke (2015)
  • Author(s): Mori E, Minematsu K, Nakagawara J, Hasegawa Y, Nagahiro S, Okada Y, Truelsen T, Lindsten A, Ogawa A, Yamaguchi T
  • Journal Title: Stroke Volume: 46 Pages: 2549-2554
  • DOI: 1161/STROKEAHA.115.009917
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Therapeutically Targeting Tumor Necrosis Factor-α/Sphingosine-1-Phosphate Signaling Corrects Myogenic Reactivity in Subarachnoid Hemorrhage (2015)
  • Author(s): Yagi K, Lidington D, Wan H, Fares JC, Meissner A, Sumiyoshi M, Ai J1, Foltz WD, Nedospasov SA, Offermanns S, Nagahiro S, Macdonald RL, Bolz SS.
  • Journal Title: Stroke Volume: 46 Pages: 2260-2270
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.006365
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intraoperative Arachnoid Plasty Has Possibility to Prevent Chronic Subdural Hematoma after Surgery for Unruptured Cerebral Aneurysms (2015)
  • Author(s): Yagi K, Irie S, Inagaki T, Ishii Y, Saito O, Lee T, Nakagawa H, Saito K, Nagahiro S
  • Journal Title: Neurol Med Chir Volume: 55 Pages: 493-497
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2014-0455
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The accumulation of brain water-free sodium is associated with ischemic damage independent of the blood pressure in female rats (2015)
  • Author(s): Sumiyoshi M, Kitazato KT, Yagi K, Miyamoto T, Kurashiki Y, Matsushita N, Kinouchi T, Kuwayama K, Satomi J, Nagahiro S
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1616 Pages: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.051
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protective Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ in the Development of Intracranial Aneurysm Rupture (2015)
  • Author(s): Shimada K, Furukawa H, Wada K, Korai M, Wei Y, Tada Y, Kuwabara A, Shikata F, Kitazato KT, Nagahiro S, Lawton MT, Hashimoto T
  • Journal Title: Stroke Volume: 46 Pages: 1664-1672
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.007722
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PPARγ-Dependent and -Independent Inhibition of the HMGB1/TLR9 Pathway by Eicosapentaenoic Acid Attenuates Ischemic Brain Damage in Ovariectomized Rats (2015)
  • Author(s): Sumiyoshi M, Satomi J, Kitazato KT, Yagi K, Shimada K, Kurashiki Y, Korai M, Miyamoto T, Suzue R, Kuwayama K, Nagahiro S
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: 24 Pages: 1187-1195
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.01.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improvement of Plasma Biomarkers after Switching Stroke Patients from Other Angiotensin II Type I Receptor Blockers to Olmesartan (2015)
  • Author(s): Tada Y, Yagi K, Uno M, Matsushita N, Kanematsu Y, Kuwayama K, Shimada K, Nishi K, Hirasawa M, Satomi J, Kitazato KT, Kageji T, Matsuura E, Nagahiro S
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: 24 Pages: 1487-1492
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.03.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angiotensin-(1-7) protects against the development of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in mice (2015)
  • Author(s): Shimada K, Furukawa H, Wada K, Wei Y, Tada Y, Kuwabara A, Shikata F, Kanematsu Y, Lawton MT, Kitazato KT, Nagahiro S, Hashimoto T
  • Journal Title: J Cereb Blood Flow Metab Volume: 35 Pages: 1163-1168
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2015.30
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prevention of Retrograde Blood Flow Into Large or Giant Internal Carotid Artery Aneurysms by Endovascular Coil Embolization with High-Flow Bypass (2015)
  • Author(s): Nakajima N, Nagahiro S, Satomi J, Tada Y, Nakajima K, Sogabe S, Hanaoka M, Matsubara S, Uno M, Satoh K
  • Journal Title: World Neurosurg Volume: 83 Pages: 1127-1134
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2015.01.037
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Activation of M2 macrophages in the late phase of cerebral ischema may contribute to phagocytosis of infract area and neurogenesis (2016)
  • Author(s): Y. Kurashiki, K.T. Kitazato, K. Shimada, K. Yagi, Y. Tada, T. Kinouchi, M. Sumiyoshi, T. Miyamoto, T. Yamaguchi, J. Satomi, Y. Uto, S. Nagahiro
  • Organizer: 25th European Stroke Conference
  • Place of Presentation: Venice, Italy
  • Year and Date: 2016-04-13 – 2016-04-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide enhances the rupture of intracranial aneurysms in rats (2016)
  • Author(s): T. Miyamoto, K.T. Kitazato, H. Maekawa, T. Yamaguchi, K. Shimada, K. Yagi, Y. Tada, Y. Kurashiki, S. Yoshioka, Y. Kanematsu, J. Satomi, S. Nagahiro
  • Organizer: 25th European Stroke Conference
  • Place of Presentation: Venice, Italy
  • Year and Date: 2016-04-13 – 2016-04-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Early Morphological Changes in Cerebral Arteries of Cerebral Aneurysm Rupture Model Rats (2016)
  • Author(s): H. Maekawa, T. Miyamoto, K.T. Kitazato, K. Yagi, Y. Tada, K. Shimada, J. Satomi, S. Nagahiro
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: Los Angeles, USA
  • Year and Date: 2016-02-17 – 2016-02-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of Periodontal Disease and －Bacteria on Intracranial Aneurysms (2016)
  • Author(s): S. Yoshioka, Y. Tada, J. Satomi, K. Yagi, K. Naruishi, K. Kuwayama, K. T. Kitazato, T. Miyamoto, Y. Kanematsu, M. Harada, T. Nagata, S. Nagahiro
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: Los Angeles, USA
  • Year and Date: 2016-02-17 – 2016-02-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Pilot Study of the Mineralocorticoid Receptor Blocker Eplerenone in Hypertensive Patients with Unruptured Cerebral Aneurysms (2016)
  • Author(s): J. Satomi, Y. Tada, Y. Kanematsu, K. Kuwayama, K. Yagi, T. Kinouchi, K. Nakajima, N. Matsushita, T. Miyamoto, T. Yamaguchi, M. Korai, H. Mure, K. T. Kitazato, S. Nagahiro
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: Los Angeles, USA
  • Year and Date: 2016-02-17 – 2016-02-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3D structure of vasa vasorum in thrombosed rat cerebral aneurysms (2016)
  • Author(s): H. Maekawa, T. Miyamoto, K.T. Kitazato, S. Nagahiro
  • Organizer: ABC－WIN Seminar
  • Place of Presentation: Paris, France
  • Year and Date: 2016-01-17 – 2016-01-22
  • Int'l Joint Research