2016 Fiscal Year Annual Research Report
腎癌多段階発癌機構の解明と革新的治療法開発の基盤形成
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15H04975
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江藤 正俊 九州大学, 医学研究院, 教授 (90315078)
矢尾 正祐 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00260787)
長嶋 洋治 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (10217995)
古屋 充子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10361445)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 腎細胞癌 / 多段階発癌 / フォワードジェネティクス / マウスモデル / BHD症候群 / FLCN / 転座腎細胞癌 / ドライバー遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、腎癌における多段階発癌機構を解明し、腎癌の本態の理解とそれに基づく革新的治療法開発の基盤形成を目指す。申請者が作製した腎癌モデルマウスに、コンディショナル・トランスポゾンシステムによる遺伝子変異導入手法を応用し、フォワードジェネティクスを行う。並行してヒト臨床検体から得られるデータを検証する。更にマウスモデルや細胞培養の系に反映させ、以下を目的に研究を進める。1) 癌抑制遺伝子Fｌｃｎの欠損、又は転座によるキメラ-TFE3 の発現に加えて、腎癌の発生・進展・悪性転化に関与するドライバー遺伝子の候補を解析する。2) ドライバー遺伝子候補の変異と発現を、ヒト腎癌臨床検体で解析する。3) 腎癌ドライバー遺伝子変異が、腎癌の発生・進展・悪性化に関わる分子機構を解明する。4) 腎癌が多段階発癌の過程で獲得する特性に基づいた革新的治療法開発の基盤を形成する。28年度は以下のごとく研究を進めた。
・腎臓特異的コンディショナル・トランスポゾン単独の効果を予備的に検証するマウス(T2Onc2, Rosalsl-SBase, KSP-Cre)のコホートが１年齢を迎え、一部のマウスに腎腫瘍の発生を認めた。RNAシーケンシングによりトランスポゾン標的遺伝子の解析を進めている。
・腎臓特異的Flcnノックアウトマウスおよび腎臓特異的にPRCC-TFE3を発現するマウスにコンディショナル・トランスポゾンシステムを導入したコホートに関し、腎腫瘍形成の解析を開始した。
・ヒトFlcn欠損腎癌の全エクソンシーケンス解析により、ドライバー遺伝子候補を同定した。そのうち、クロマチンリモデリング関連因子である有望なドライバー遺伝子候補に関しては、コンディショナルノックアウトマウスの作製に着手した。
・ヒト転座腎細胞癌に関しては症例数が少ないため、日本における実態把握のための多施設共同研究を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目的とする遺伝子改変マウスのコホートが揃い、解析を開始している。ヒトBHD症候群関連腎癌臨床検体の解析結果に基づいて、遺伝子改変マウスの作製に着手した。症例が少ない転座腎癌に関しては、実態把握のために多施設共同研究を開始した。また、キメラ-TFE3が直接転写する標的遺伝子を、網羅的遺伝子発現解析とクロマチン免疫沈降を組み合わせることで解析した。さらにマウスモデルとヒト臨床検体で検証することにより、GPNMB蛋白質が転座腎癌の診断に有益なバイオマーカーとなることを明らにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き遺伝子改変マウスの解析を継続し、腎癌ドライバー遺伝子の候補を同定する。並行してドライバー遺伝子候補のインビトロ評価システムを立ち上げるとともに、有望なドライバー遺伝子候補に関しては遺伝子改変マウスの作製を継続する。
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[Journal Article] H255Y and K508R missense mutations in tumour suppressor folliculin (FLCN) promote kidney cell proliferation.2017
Author(s)
Hasumi H, Hasumi Y, Baba M, Nishi H, Furuya M, Vocke CD, Lang M, Irie N, Esumi C, Merino MJ, Kawahara T, Isono Y, Makiyama K, Warner AC, Haines DC, Wei MH, Zbar B, Hagenau H, Feigenbaum L, Kondo K, Nakaigawa N, Yao M, Metwalli AR, Marston Linehan W, Schmidt LS
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Journal Title
Human Molecular Genetics
Volume: 26
Pages: 354-366
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Establishment and characterization of BHD-F59RSVT, an immortalized cell line derived from a renal cell carcinoma in a patient with Birt-Hogg-Dube syndrome2017
Author(s)
Furuya M, Hasumi H, Baba M, Tanaka R, Iribe Y, Onishi T, Nagashima Y, Nakatani Y, Isono Y, Yao M.
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Journal Title
Laboratory Investigation
Volume: 97
Pages: 343-351
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Genetic, epidemiologic and clinicopathologic studies of Japanese Asian patients with Birt-Hogg-Dube syndrome.2016
Author(s)
Furuya M, Yao M, Tanaka R, Nagashima Y, Kuroda N, Hasumi H, Baba M, Matsushima J, Nomura F, Nakatani Y
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Journal Title
Clinical Genetics
Volume: 90
Pages: 403-412
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Loss of Folliculin disrupts hematopoietic stem cell quiescence and homeostasis resulting in bone marrow failure.2016
Author(s)
Baba M, Toyama H, Sun L, Takubo K, Suh H-C, Hasumi H, Nakamura-Ishizu A, Hasumi Y, Klarmann KD, Schmidt LS, Linehan WM, Suda T, Keller JR
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Journal Title
Stem Cells
Volume: 34
Pages: 1068-1082
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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