腎細胞癌における血管新生阻害薬に対する耐性の機序の解明と新規治療の探索

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04977
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00213885)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三上 修治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20338180) ; 宮嶋 哲 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (90245572) ; 浅沼 宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70245570) ; 菊地 栄次 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10286552) ; 水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383824) ; 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407) ; 篠島 利明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60306777)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腎細胞癌 / 分子標的治療 / 血管新生 / 耐性

Outline of Annual Research Achievements

腎細胞癌を特徴づける血管新生と浸潤性に着目して、腎細胞癌の浸潤・転移機構の解析とともに分子標的治療抵抗性の分子病理学的解析を中心に研究した。
淡明細胞型腎細胞癌ではVHL遺伝子の不活化によるHIF-VEGF分子経路が血管新生と癌細胞増殖に関与しており、転移を有する淡明細胞型腎細胞癌では同経路を阻害するスニチニブなどの血管新生阻害薬であるtyrosine kinase inhibitor (TKI)による分子標的治療が第一選択となっている。TKIは癌細胞自体を標的とするのではなく、がんを栄養する血管を標的にしている。何故、血管内皮細胞を障害するTKIに耐性が生じるかは不明である。我々はスニチニブ治療後のがん組織を解析した結果、腫瘍血管はほとんど死滅しているものの、細かな腫瘍血管が残存し、その腫瘍血管にはVasohibin-1が発現していることを発見した。このことはVEGFによる血管新生をTKIで阻害すると腫瘍の微小環境では血管のリモデリングによりがんは生存し、抵抗性を獲得することを示唆する。この機序においてVasohibin-1が関与することを示した。
抵抗性を獲得した腎細胞癌はがん細胞のフェノタイプとして紡錘形に変化し、これまで、上皮―間葉転換(EMT)が浸潤・転移に関与するだけでなく、治療抵抗性のメカニズムであることを示してきた。EMTをきたす機序について解析し、脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸がArf6を活性化する経路が寄与するという腎細胞癌独自のメカニズムを発見した。Arf6経路の分子の高発現は患者の予後不良因子であり、バイオマーカーとして利用可能であることを示した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

TKI治療後の血管のリモデリングを提唱した初めての報告であり、今後の腎細胞癌治療に対してインパクトのある成果であると考えている。腎細胞癌の血管新生に関してはVEGF経路の活性化が機序であることは古くから知られているが、浸潤のメカニズムは不明であった。分子細胞レベルで詳細に解明したことに大きな意義があると考えている。この機序は従来我々が報告してきたEMTと重なることは治療抵抗性とがん幹細胞性とEMTが表裏一体であることを裏付けている。

Strategy for Future Research Activity

転移性腎細胞癌の治療の選択肢に免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブが加わった。今後の治療の展開にバイオマーカーの検索が盛んになると考えられる。がん微小環境での血管リモデリングに加え、免疫細胞のリモデリングの検索が課題であると考え、研究を推進して行く。

Research Products

• [Journal Article] Impact of baseline visceral fat accumulation on prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with systemic therapy. (2017)
  • Author(s): Mizuno R, Miyajima A, Hibi T, Masuda A, Shinojima T, Kikuchi E, Jinzaki M, Oya M
  • Journal Title: Med Oncol. Volume: 34(4) Pages: 47
  • DOI: 10.1007/s12032-017-0908-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased vasohibin-1 expression is associated with metastasis and poor prognosis of renal cell carcinoma patients. (2017)
  • Author(s): Mikami S, Oya M, Kosaka T, Mizuno R, Miyazaki Y, Sato Y, Okada Y
  • Journal Title: Lab Invest. Volume: 97(7) Pages: 854-862
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.26.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with first-line and subsequent second-line targeted therapy: A proposal of the modified-IMDC risk model. (2016)
  • Author(s): Tanaka N, Mizuno R, Yasumizu Y, Ito K, Shirotake S, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Oya M
  • Journal Title: Urol Oncol Volume: 35(2) Pages: 39.e19-39.e28
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.001.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Impact of Second-Line Targeted Therapy Dose Intensity on Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. (2016)
  • Author(s): Shirotake S, Yasumizu Y, Ito K, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Tanaka N, Mizuno R, Oya M
  • Journal Title: Clin Genitourin Cancer Volume: 14(6) Pages: e575-e583
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2016.03.014.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effect of reclassification of the IMDC model in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with targeted therapy in the first-line and second-line settings. (2016)
  • Author(s): Tanaka N, Mizuno R, Shirotake S, Ito K, Yasumizu Y, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Oya M
  • Journal Title: Urol Oncol Volume: 34(7) Pages: 293.e17-25
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.02.023.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • Author(s): Hashimoto S, Mikami S, Sugino H, Yoshikawa A, Hashimoto A, Onodera Y, Furukawa S, Handa H, Oikawa T, Okada Y, Oya M, Sabe H
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 7 Pages: 10656
  • DOI: 10.1038/ncomms10656.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Plasma fibrinogen level: an independent prognostic factor for disease-free survival and cancer-specific survival in patients with localised renal cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Obata J, Tanaka N, Mizuno R, Kanao K, Mikami S, Matsumoto K, Kosaka T, Kikuchi E, Jinzaki M, Oya M
  • Journal Title: BJU Int Volume: 118(4) Pages: 598-603
  • DOI: 10.1111/bju.13414.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 腎細胞癌とはどのような癌か？-臨床的特徴から迫る腎細胞癌の最新トピックス- (2016)
  • Author(s): 大家基嗣
  • Organizer: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-10-20 – 2016-10-22
• [Presentation] 進行性腎細胞癌に対してチロシンキナーゼ阻害薬後にエベロリムスを用いた症例の腎機能変化の検討 (2016)
  • Author(s): 早川望、水野隆一、森田伸也、篠田和伸、平橋淳一、吉田理、宮嶋哲、林松彦、大家基嗣
  • Organizer: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [Presentation] 維持血液透析患者に生じた腎細胞癌組織を用いた遺伝子変異解析 (2016)
  • Author(s): 水野隆一、森田伸也、篠田和伸、大家基嗣、平橋淳一、吉田理、林松彦
  • Organizer: 第61回日本透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • Year and Date: 2016-06-09 – 2016-06-12
• [Presentation] Metastatic renal cell carcinoma to the bladder: systematic review of 113 reported cases (2016)
  • Author(s): Matsumoto K, Hayakawa N, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Oya M
  • Organizer: 2016 AUA Annual Meeting
  • Place of Presentation: サンディエゴ（アメリカ）
  • Year and Date: 2016-05-06 – 2016-05-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical outcomes in patients with metastatic papillary renal cell carcinoma: A Japanese multi-institutional study (2016)
  • Author(s): Ito K, Mikami S, Tatsugami K, Masumori N, Shinohara N, Kondo T, Nakanishi S, Nagashima Y, Eto M, Kamba T, Kuroda N, Tomita Y, Matsuyama H, Onishi T, Tsushima T, Nakazawa H, Oya M, Ozono S, Naito S, Asano T
  • Organizer: 2016 AUA Annual Meeting
  • Place of Presentation: サンディエゴ（アメリカ）
  • Year and Date: 2016-05-06 – 2016-05-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血管新生阻害薬に対して内因性耐性を示した進行性腎細胞癌症例の転帰 (2016)
  • Author(s): 篠島利明、水野隆一、松本一宏、森田伸也、篠田和伸、小坂威雄、菊地栄次、浅沼宏、宮嶋哲、大家基嗣
  • Organizer: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台市青葉区）
  • Year and Date: 2016-04-23 – 2016-04-25