Development of a new mouse model of diabetic retinopathy and establishment of novel concepts for drug discovery

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04997
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 小椋 祐一郎 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70191963)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野崎 実穂 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (00295601) ; 安川 力 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (00324632) ; 植村 明嘉 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30373278) ; 平野 佳男 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40405163) ; 吉田 宗徳 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60273447)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 糖尿病網膜症 / ペリサイト / 炎症 / マクロファージ / 線維化

Outline of Annual Research Achievements

平成28年度までの研究では、抗PDGFRbeta抗体を生後1日マウスに単回投与して網膜血管壁のペリサイトを部分的に消失させると、成体に至るまで網膜の血管壁バリア破綻と炎症が遷延することを明らかにした。また、ペリサイト消失網膜では血管壁周囲に浸潤するマクロファージから分泌されるVEGF-AとPlGF、さらに内皮細胞から分泌されるangiopoietin-2が負の連鎖回路を形成することを明らかにした（Ogura et al. JCI Insight. 2017）。こうした過程では、網膜浮腫・剥離の発生に伴って線維化が進行することを見出しており、平成29年度はペリサイト消失網膜における炎症と線維化の関連について解析を進めた。具体的には、タモキシフェン投与によりペリサイトを蛍光レポーター蛋白質EYFPで標識できるトランスジェニックマウスに抗PDGFRbeta抗体を単回投与し、残存した網膜ペリサイトの細胞運命追跡を行った。その結果、血管壁から解離したペリサイトが筋線維芽細胞に分化転換し、III型コラーゲンなどの収縮性マトリックス蛋白質を産生することが明らかとなった。さらに、フローサイトメトリー法を用いた血球表面マーカーの発現解析により、線維化の進行に伴って網膜に浸潤するマクロファージの形質が変化することが明らかとなった。本研究課題は平成29年度をもって終了するが、平成30年度以降の研究においてペリサイト消失網膜における炎症と線維化の因果関係について、さらに詳細な解析を進める予定である。増殖糖尿病網膜症では、線維化による牽引性網膜剥離が失明の原因となることから、我々の研究により新たな創薬開発に展開することをめざしたい。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。