2015 Fiscal Year Annual Research Report
国際メタ解析および新たな統計解析法を活用した結核症と類縁疾患の関連遺伝子の探索
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15H05271
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
徳永 勝士 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40163977)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
莚田 泰誠 国立研究開発法人理化学研究所, その他部局等, その他 (40392146)
野内 英樹 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (60437845)
大前 陽輔 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70722552)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ゲノム / 遺伝統計 / 結核症 / 国際メタ解析 / 国際コンソーシアム / アジア / タイ / インドネシア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、ゲノム情報を用いて結核症の感受性遺伝子を探索するとともに、それを診断および治療に繋げることである。
東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学分野はこれまでに、理化学研究所、結核予防会と共に、タイ保健省医科学局、マヒドン大学、インドネシアYarsi大学等のアジアの研究者チームと共同して結核症の関連遺伝子研究ネットワークを形成している。本研究計画では、アジア最大の研究グループとしてゲノムワイド関連解析(GWAS: Genome-wide association study)の国際メタ解析へ参加する他、我々のグループが新たに開発した多因子疾患の感受性遺伝子探索の為の統計解析法（Logic Regressionに基づくSNPセット解析法、HLA imputation法を活用した解析、その他）を日本とタイの結核症サンプルに適用し、新たな感受性遺伝子の同定を試みるとともに、これらの解析法の有用性を検証する。また、結核症と類縁疾患のGWASを統合し、疾患間に共通(shared)および固有(unique)の遺伝要因を探索する。さらに、Oxford大学Hill教授が中心になり組織している国際結核人類遺伝コンソーシアム(International Tuberculosis Human Genetics Consortium: ITHGC) に我々は貴重なアジアからのサンプル提供グループとして参加しており、我々の開発した解析法をITHGCのサンプルに対して適用することで、集団間の違いを考慮した結核症の遺伝要因の解明を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タイの結核GWASデータの他に、公益財団法人結核予防会・複十字病院は、文部科学省オーダーメイド医療実現化プロジェクトによるバイオバンクジャパン整備に2003年の開始時より協力し、日本のデータ利用が可能となり、その解析も並行して進めた。
国際結核人類遺伝コンソーシアム(International Tuberculosis Human Genetics Consortium: ITHGC)をOxford大学Hill教授の下でで実質運営しているVivek氏との会談を昨年10月に米国人類遺伝学会にて実施した。我々は貴重なアジアからのサンプル提供グループとして参加している。現在、ITHGCのデータは結核症例15,573、対照Control例24,843となり高い検出力に基づき、一塩基多型(SNP: Single Nucleotide Polymorphism)毎の基本的なメタ解析にて、新しい結核症感受性遺伝子領域を国際共通で2箇所、地域特有で4箇所発見している。
新たな統計解析法として、Logic Regressionに基づくSNPセット解析法を応用したクローン病では、関連SNPが遺伝子単位で議論される事が多い中、昨年度にはPathwayレベルでの解析法も開発した[J. of National Cancer Inst.2015]。また、徳永研究室でGWASを実施したPBC症（原発性胆汁性肝硬変症）のデータに応用して、方法論の有用性を確認した。コピー数多型（CNV: Copy Number Polymorphism） のゲノムワイドな解析は、感染症では未だ報告が無いが、ナルコレプシーのCNV解析[J Hum Genet 2014]を実施した若手の研究参加が得られ、昨年度に開始しいくつかの候補領域を同定した。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々がこれまで蓄積してきた新たな解析法を活用したゲノムワイド関連解析（GWAS）をタイと共に利用可能となった日本のデータにて進める。インドネシアの結核GWASについても共同研究者の了解も得られた。国際結核人類遺伝コンソーシアム(International Tuberculosis Human Genetics Consortium: ITHGC)を主宰しているOxford大学Hill教授を京都での国際人類遺伝学会に招聘した際、Vivek氏にも来て貰い4月4日に打ち合わせ会議を主催し、SNP毎の基本的なメタ解析に続くより高次元な下記の解析をITHGCのデータへ応用する承認を得る。
本年度は安井教授の下に留学する日本人のポスドクの参加も得て、Logic Regressionに基づくSNPセット解析に加えて、有用性を確認した新しいPathway levelの解析や現在開発中のChromosome-levelの解析を日本とタイの結核GWASに応用する。コピー数多型（CNV） のゲノムワイドな解析は昨年度に発見された結果を今年度は実験も含めて確認し論文化する。タイの結核症については、GWASの非家族性サンプルの結果と共に、Genome-wide linkage Studyを実施した家族性サンプルのデータもあり、結核症にて両者を同時に持つ研究チームは他に居ないので統合的解析を検討する。
その他の新解析アプローチとして、我々は、HLA imputation法を活用した解析の開発実績もあり、これを結核症GWASデータにも応用する。結核菌ゲノム情報を活用した解析に関しては、我々は国際的にも唯一大規模に宿主ゲノムと結核菌ゲノムの両方のデータを持っており、ヒトゲノムと菌体との相互作用の解析を実施することが可能である。
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[Journal Article] Identification of ITPA as a susceptibility gene to young-onset tuberculosis on Chromosome 202016
Author(s)
Nakauchi A, Wong JH, Mahasirimongkol S, Yanai H, Yuliwulandari R, Mabuchi A, Liu X, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Miyagawa T, Keicho N, Tokunaga K
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Journal Title
Human Genome Variation
Volume: 3
Pages: 15067
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] NAT2 variants are associated with drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs in Indonesian patients with tuberculosis2016
Author(s)
Yuliwulandari R, Susilowati RW, Wicaksono BD, Viyati K, Prayuni K, Razari I, Kristin E, Syafrizal, Subagyo, Sri Diana E, Setiawati S, Ariyani A, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Tokunaga K
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 61
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] HLA association analysis stratified by specific strains of M.tuberculosis identify susceptible HLA class II alleles to tuberculosis2015
Author(s)
Toyo-oka L, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Wattanapokayaki S, Wichukchinda N, Yamada N, Smittipat N, Nedsuwan S, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K
Organizer
Asia-Pacific Histocompatibility and Immunogenetics Association Conference
Place of Presentation
Bangkok, Thailand
Year and Date
2015-10-10 – 2015-10-14
Int'l Joint Research
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[Presentation] HLA association analysis and haplotype analysis identify susceptible alleles of HLA class II to tuberculosis2015
Author(s)
Toyo-oka L, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Wichukchinda N, Yamada N, Smittipat N, Nedsuwan S, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K.
Organizer
the 65th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics(ASHG)
Place of Presentation
Baltimore USA
Year and Date
2015-10-06 – 2015-10-10
Int'l Joint Research
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