2015 Fiscal Year Annual Research Report
アシルセラミドによる皮膚バリア形成の分子メカニズムと病態解明
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15H05589
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
大野 祐介 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (50611498)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | セラミド / 皮膚 / アシルセラミド / 脂肪酸 / 魚鱗癬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
皮膚は体内の水分の損失の防止や外来微生物や化学物質の侵入防止のバリアとして作用する。このバリア機能の本体は脂質であり，その中でも特には表皮特異的に存在するアシルセラミドは，皮膚のバリア形成に必須である。アシルセラミドは，1980年代に構造決定がなされたが，その合成経路は不明であった。我々は，合成経路に関して，脂肪酸の伸長(超長鎖脂肪酸の合成)，超長鎖脂肪酸のω位の水酸化，長鎖塩基とω水酸化超長鎖脂肪酸の縮合(ω水酸化超長鎖セラミドの合成)，セラミドアシルトランスフェラーゼによるω水酸化超長鎖セラミドへのリノール酸の付加の4 ステップでアシルセラミドが合成されることを明らかにした。その中でも，脂肪酸伸長超長鎖脂肪酸のω水酸化反応を担う酵素が CYP4F22 であり，CYP4F22の魚鱗癬患者に見られる変異体では酵素活性が大きく低下することを明らかにした。さらに，魚鱗癬患者の皮膚を採取し脂質組成を解析したところ，アシルセラミドが顕著に減少していることを見出し，魚鱗癬患者の変異とアシルセラミド量に相関関係があることを明らかにした。さらに，アシルセラミド合成の最終ステップであるω水酸化超長鎖セラミドへのリノール酸の付加反応に魚鱗癬原因遺伝子であるPNPLA1が関与することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで不明であったアシルセラミド合成経路を明らかにし，リノール酸の付加反応に関与する酵素としてPNPLA1の同定に成功した。機能未知の魚鱗癬原因遺伝子Ichthyinノックアウトマウスの作製に関しても，キメラマウスからヘテロノックアウトマウスの取得まで完了している。また，レンチウィルスを用いたケラチノサイトのノックダウンおよび３次元培養系の確立にも成功しており，順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ω水酸化超長鎖セラミドへのリノール酸の付加反応にPNPLA1が関与することを見出したが，PNPLA1がアシルトランスフェラーゼ本体なのか，アシルセラミド合成を間接的に促進する因子なのかどうか詳細なメカニズムの解明には至っていない。そのため，質量分析を用いた詳細な脂質組成解析およびin vitroの活性を解析することで，PNPLA1の機能解析を行なう。また，本年度に機能未知魚鱗癬原因遺伝子Ichthyinノックアウトマウスを取得できるため，皮膚に重点を置いた解析を行ない，皮膚バリア形成および魚鱗癬発症の新たな分子メカニズム解明を目指す。
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[Journal Article] A role of the sphingosine-1-phosphate (S1P)- S1P receptor 2 pathway in epithelial defense against cancer (EDAC).2016
Author(s)
Yamamoto S, Yako Y, Fujioka Y, Kajita M, Kameyama T, Kon S, Ishikawa S, Ohba Y, Ohno Y, Kihara A, Fujita Y
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Journal Title
Molecular Biology of the Cell
Volume: 27
Pages: 491-499
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Essential role of the cytochrome P450 CYP4F22 in the production of acylceramide, the key lipid for skin permeability barrier formation.2015
Author(s)
Ohno Y, Nakamichi S, Ohkuni A, Kamiyama N, Naoe A, Tsujimura H, Yokose U, Sugiura K, Ishikawa J, Akiyama M, Kihara A
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
Volume: 112
Pages: 7707-7712
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] HACD1, a regulator of membrane composition and fluidity, promotes myoblast fusion and skeletal muscle growth.2015
Author(s)
Blondelle J, Ohno Y, Gache V, Guyot S, Storck S, Blanchard-Gutton N, Barthelemy I, Walmsley G, Rahier A, Gadin S, Maurer M, Guillaud L, Prola A, Ferry A, Aubin-Houzelstein G, Demarquoy J, Relaix F, Piercy R J, Blot S, Kihara A, Tiret L, Pilot-Storck F
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Journal Title
Journal of Molecular Cell Biology
Volume: 7
Pages: 429-440
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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