2016 Fiscal Year Annual Research Report
複製ストレス応答とオートファジーの融合による新領域開拓
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15H05601
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
川端 剛 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (60734580)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | オートファジー / DNA複製ストレス / ゲノム安定性 / タンパク質凝集体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までの研究より、オートファジーがDNA複製ストレスの生成に起因するゲノム不安定性を抑制している事が明らかとなっている。この二つの経路の相互作用によるゲノム安定性の維持機構を解明するため分子メカニズムの解析を行った。オートファジーは非選択的に自己成分を分解する経路だが、特定の分子およびオルガネラ等を選択性をもって分解する事もできる。これにはアダプターと呼ばれる分子が関与する。これらアダプター自身もオートファジーにより分解されるため、オートファジーが欠損すると細胞内に蓄積し、しばしば異常たんぱく質凝集体形成の原因となる。私は、複製ストレスとオートファジー不全に伴う染色体異常にこのアダプターの蓄積が関与している事を明らかとした。前年度までの解析により、オートファジーの欠損が特定のDNA代謝に関わるタンパク質群の異常な蓄積を引き起こす事を明らかとしたが、アダプターの蓄積がこの異常蓄積の原因となる遺伝学的な証拠を得た。このアダプターの機能と病態への関与に注目し、現在、アダプターのドメイン解析により、その蓄積が引き起こす細胞内シグナリングの異常を解析中である。また、オートファジーは複製ストレスに起因するゲノム不安定性を防ぐのみならず、複製ストレスによって誘導されるため、恒常的に起きている基底オートファジーに加えた積極的な基質の分解が関与すると予想される。この誘導メカニズムについて、複製ストレス応答の上流因子であるATRによるオートファジーたんぱく質の制御という観点から解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オートファジーの選択的基質として知られるアダプターたんぱく質のドメイン解析により、二つの経路が相互作用して最終的に複製ストレスに起因するゲノム不安定性を防ぐ分子機構が明らかになりつつある。
また、ATRの基質となるオートファジー関連たんぱく質の同定により、複製ストレスにより誘導されるオートファジー制御の分子機構の解析が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、オートファジーと複製ストレス応答の相互作用によりゲノム情報が維持される機構の解明を進める。前年度までに同定した分子の解析が主となる。また、発ガンを視野に入れたin vivoの実験系を進める予定である。
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