2015 Fiscal Year Annual Research Report
Studies on the Comprehensive Syntheses of Erythrina Alkaloids for Medical Research of Central Nervous System
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15H05641
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
下川 淳 名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (60431889)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 天然物合成化学 / 多様性志向型合成 / ニコチン性アセチルコリン受容体 / エリスリナアルカロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ニコチン性アセチルコリン受容体に対するアンタゴニストはニコチン依存症やうつ病など中枢神経疾患の創薬ターゲットとして注目を集めている。効果が期待されるサブタイプ選択的なアンタゴニスト、ジヒドロβエリスロイジン(DHβE)を元に、これまで合成困難であった類縁体(エリスリナアルカロイド)を合成することを目的として研究を行っている。独自の多分化能性合成後期中間体から短段階で多様な類縁化合物を迅速に合成し、その構造活性相関を調査することにより、最終的にはサブタイプ機能解析のツール開発及び医薬品リードの創出を行い、構造生物学及び医薬化学の両面に貢献する知見を引き出すことが目的となる。
初年度は網羅的な合成への展開にも耐えられるエリスリナアルカロイドの合成方法論を確立することを目指した。共通の基本骨格と様々に官能基化された周辺構造を持った生合成的には近縁の化合物群から成っており、個々の化合物ごとに周辺部分骨格が少しずつ異なる酸化状態を示している。構造活性相関を見出すという初期目的達成のためにはこれらのエリスリナアルカロイドの合成を効率化し、多くの類縁体を網羅的に合成する必要がある。光学活性体基質において、鈴木宮浦カップリングによるビアリールの構築と縮合反応による9員環ラクタム骨格の構築、さらにはフェノールの一重項酸素酸化を用いた渡環アザマイケル反応によってジアステレオ選択的に目的のAーD環を有する縮環骨格が構築できるという知見を得た。この際、9員環ラクタムが予想外に2つの軸不斉異性体として得られたためにこれを単一のものとして得るための検討に多くの検討を要した。最終的には目的どおりに代表的な化合物であるエリスラリンの及び3種の類縁体を合成し、論文として報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
エリスリナアルカロイドの網羅的合成と類縁体合成を目指した本研究において平成27年度の計画はエリスリナアルカロイドの代表的な化合物であるエリスラリンの不斉合成経路を確立することにあった．実際にキラルなアセトニドを有する基質に対して反応を行った結果，９員環ラクタムを合成する際に軸不斉に由来する２つの異性体を与えるという予想外の結果が得られたが，これを加熱することで単一の異性体へと寄せることができることを見出している．この知見を得るべく当初の研究計画に比べて３ヶ月程度の遅れがあるものの，目的通りの結果を得ることができていると考えている．すなわち，単一の異性体となったラクタムに対して，一重項酸素酸化反応と引き続く環化反応が進行し，縮環骨格を軸不斉の立体化学を転写する形で不斉構築した後に脱水反応，メチルエーテルの構築，ラクタムの還元などの操作によってエリスラリンの初めてとなる不斉合成に成功した．
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| Strategy for Future Research Activity |
エリスラリンの不斉合成に成功したことから，今後は多様性志向型合成に向けた検討を行う必要があると考えている．そのために，共通合成中間体として設定した縮環構造を有する化合物のスケールアップ合成法を確立することを目指し，個別の反応について検討を行う．すなわち一重項酸素酸化反応については光と気相の酸素ガスを使う反応であることから反応スケールの影響をうけやすいと考えられる．また９員環ラクタムの環化反応は高希釈条件での反応を行っているので，スケールアップに際してはより高濃度での変換も実現できるように検討を行う．またそれぞれの段階での光学純度の低下が起きないよう検討するとともに，少々の光学純度低下を補う再結晶法についても検討する．
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