2016 Fiscal Year Annual Research Report
分子標的治療薬の非侵襲的・時空間的モニタリングに向けた革新的イメージング技術開発
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15H05659
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
芳賀 早苗 北海道大学, 保健科学研究院, 特任講師 (60706505)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | イメージング / 生体分子機能 / プローブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、分子標的治療薬の治療効果・有効性と毒性・副作用を、動物実験においてより迅速かつ理論的に確認・予想し、さらにその効果を時空間的に理解するための技術開発を目的としている。本研究目的を達成するために、本研究テーマを各プロジェクトに分けて系統的に研究を進めているが、本年度は当初計画に基づき、1.抗原・抗体反応に依存する光プローブの開発、2.抗体プローブを生体内で目的細胞内まで送達するデリバリーシステムの開発について、そのプローブの細胞への導入と機能性検討について研究を進めた。また、本研究過程において腫瘍細胞にて重要な機能を果たしている分子の新たな知見が得られ、これらが本研究での有望な新規標的分子となる可能性が高まった。このため3.新規標的分子追加検討のための研究を追加実施した。
「1.抗原・抗体反応に依存する光プローブの開発」および「2.抗体プローブのデリバリーシステムの開発」：前年度までの研究で条件を再検討して精製したプローブについて、本年度、プローブ作製の最終確認として細胞内での機能検討を行ったが、細胞内への導入および機能性が細胞～動物実験レベルでの使用に達していないことが明らかとなった。今後、精製条件だけでなく、プローブ構造自体についても再考する必要が生じた。
「3.新規標的分子追加検討のための検討」：本研究の研究過程において、腫瘍の形成や進行に関与する可能性の有る分子がいくつか明らかになってきた。これら分子は、本件研究における新規ターゲットとなる可能性を有していたため、細胞におけるそれら分子の機能性を追加して検討を進めた。また、一部分子については、その分子機能のプローブ化を試み、生きた細胞内での観察とその分子機序解析を試みた。今後は他の分子についても機能性の検討を進めると共に、特定疾患の発症・進行に対する責任分子となりうるか検討を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究は前述のプロジェクトに基づき研究を進め、抗体光プローブの最終確認として、その機能確認を進めることができた。結果として、主に精製段階で引き続き検討を必要とする課題が残されたが、細胞～動物実験レベルで十分機能する（シグナル強度のある）プローブが必要であり、本研究において不可避な段階である。
一方で、これまでの知見や研究結果から種々の疾患に関与する分子に着目し、それらが本研究において有望な新規標的分子候補となりうるか、また分子プローブとして応用可能を追加して検討を行うことができた。この追加研究によって結果的に本年度研究期間を延長することになったが、これは本研究の計画当初では予想できるものではなく、研究を進めていくうえで必要と判断されたテーマである。これは、本研究課題の目的のひとつでもある「疾患の発症・進行に対して最も責任ある分子をプライマリーターゲットとした治療の実現」につながり、本研究に置いて重要な意義を持つ追加テーマとなった。
以上の理由から各プロジェクトの研究を総括して判断した結果、本年度の研究はおおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究も当初の研究計画に従い、１．抗原・抗体反応に依存する光プローブの開発、２．光プローブを生体細胞内まで確実に送達するシステムの開発、３．光プローブシステムの細胞・小動物における動態・毒性試験、および４．抗体プローブシステムによる動物疾患モデルへの応用、以上の各項目に分けて、系統的に研究を進める。さらに1、２の段階において、新規標的候補分子に関しても追加研究テーマとして研究計画に取り込む予定である。
これまで、主にプローブ作製（開発）および細胞における動態（機能）試験の研究を進めてきたが、これら段階にはまだ改善すべき課題が残されている。この課題については、次年度、これまでのプローブ作製段階を各ステップで再確認し、原因を特定するとともに、研究相談・情報収集などの調査によってこれを解決する方策をたてて研究を行う。
新規標的候補分子に関する追加研究は、「新規プローブターゲット分子解析とプローブ作製」という項目を追加テーマとし、最適な分子標的の選択とプローブ化への試みを検討し、次年度も研究を継続する。特に腫瘍の発生に関与する病態・疾患を引き起こす分子（細胞死関連分子、低酸素関連分子など）とその機能に着目して解析を行い、慎重に分子を選定する。また、これらのプローブ化も検討し、可能性の高い分子から実際にプローブの作製につなげる方策である。
次年度以降は、細胞・小動物内に送達した物質の機能確認、光抗体プローブ送達の検討およびその機能解析を進める。効率よく、毒性の少ないシステムを目指し、各段階で問題点などが生じれば適宜改良施す。
それ以降の研究計画は、小動物をもちいた種々の疾患モデルを作製し、それらをもちいてこれまでの研究が生体内で機能するか実証実験へと進めてゆく。
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