2015 Fiscal Year Annual Research Report
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15H05698
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小林 修 東京大学, 大学院理学系研究科, 教授 (50195781)
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| Project Period (FY) |
2015 – 2019
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| Keywords | 水中 / 不均一系触媒 / 不斉反応 / 不溶性 / ケイ素共役付加反応 / 環境調和型 / ミセル / 質量分析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在の有機化学は、有機溶媒を用いることを前提として体系化されてきた学問である。本研究ではいわば有機化学の「常識」を打ち破り、水を溶媒として用いる新しい有機化学を開拓すること、また水を単に有機溶媒の代替溶媒として捉えるのではなく、これまでの有機化学とは異なる新しい有機化学の中心に捉え、新学問領域の創成、さらには新しい有機化学の体系化を行うことを目的としている。本研究課題においてサブテーマとして設定された5つの柱(1)水中で有効に機能する触媒の開発、(2)水中での有機反応の反応機構の解明、(3)水中での有機反応解析のための新分析法の開発、(4)水中で機能する人工酵素触媒の創成および生体反応への応用、(5)水溶媒を用いる工業プロセスのための基礎研究について同時並行的に研究を遂行し、各分野で一定の成果を得た。各サブテーマ毎に具体的な成果を以下に示す。
(1)は最も進展が見られた。新規な疎水場構築法の開発に取り組み、複数の手法で優れた触媒活性を得る事に成功した。例えば、触媒表面の剛直性を高選択的変換に活かすことを企図し、ともに難溶性の銅(II)塩とOH基を有する不斉配位子から高い難溶性を有する錯体を調製した。配位子内OH基による軌道混成を利用したホウ素含有試薬(Si-B結合)の活性化を試みたところ、種々の電子不足オレフィンに対して良好な収率と80% eeを超える選択性を確認し、不溶性というファクターが選択性に大きく影響を与えていることを示した。触媒、両基質すべてが不溶である場合に最も優れた選択性を与えるという本発見は、“水”の溶媒としての積極的な活用を通じ有機化学の新境地を切り拓く可能性を示す例であることからプレスリリースを行い、研究成果を発信した。またO-エノラート機構に基づく不斉制御であることから、これまで報告例のなかったニトロオレフィンへの拡張やジエノンに対する1,6-付加反応への展開にも成功し、回収再使用など触媒の不溶性を存分に活かした応用性も示すことができた。(2)については、水溶液中での立体選択的触媒反応の理論的な解明を行い、過去に報告した不斉鉄(II)触媒による水系溶媒中での向山アルドール反応の収率・選択性における水の効果を明らかになった。計算により導き出された選択性は実験結果とよく一致しており、これらの知見は今後の水系溶媒中での反応開発に大いに資することが期待される。(3)については重水素ラベル化した化合物を内部標準物質として質量分析による定量、特にDART法を用いることによって反応溶液の直接的モニタリングが可能となったことを見出しており、これまで分光学的手法を用いることのできなかった不均一系反応への応用を試みた。系内での物質の拡散が十分に早い場合には化学種の同位体比が一定となることに着目し、界面活性剤によって形成されるミセルを利用した水中触媒反応や、界面活性剤を用いない固体触媒による疎水性基質同士の反応など様々な不均一系反応に対して本法が適用可能であることを示せた。なお、反応溶液を逐次クエンチしNMRによって解析した結果は、本手法によってモニタリングされたプロファイルと良い一致を示し、不均一系反応に対する高精度・高確度分析法を確立できたといえる。(4)に関しては酵素よりもはるかに分子量が小さくシンプルな構造中に、酵素に倣った協奏的な相互作用機序を集約できないかという発想から、金属酵素類似触媒を設計・開発し、水中での直接的不斉アルドール反応を効率的に進行させることに成功した。(5)については、まず、水中であっても、高活性を維持しつつ触媒金属の漏出なく、再使用可能な固相Lewis酸触媒の開発を目指し、複数の炭素-炭素結合形成反応への適用に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の主たる指針は、水中でしか進行しない反応、水中でしか発現しない選択性を追求すべく、水中で有効に機能する触媒系の探索と水中における新規反応場構築法の模索であった。有機化合物は基本的に水には溶けないために、水溶媒中での有機反応や触媒反応は不均一系をなすが、一般に、不均一系の反応は均一系の反応に比べ、反応速度や収率の面で不利であるとされている。当初計画でも言及した通り、水溶媒中では不斉触媒の加水分解が多々優先するなど、本研究の類なき独創性ゆえに難航も予想されていた。そこで、特異な水中反応場を構築することにこの問題の解決の糸口を見出すべく試行錯誤を行った結果、触媒、両基質すべてが不溶である場合に最も優れた選択性を与えるという発見にまで至っている。前述の通り、本発見は、”水”を溶媒として積極的に活用することによって有機化学の新境地が切り拓かれる可能性を示すマイルストーンになりうるとの判断からプレスリリースを行い、研究成果を発信した。その他のサブテーマについても同時並行的に研究を遂行し、一定の成果を得ることに成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、水中で有効に機能する触媒の開発を主目的の一つとする。特異な水中反応場を構築することにこの問題の解決の糸口を見いだしており、この結果をさらに発展させ、新たな触媒分子を開発することで有効な反応場を構築することを目指す。さらに、触媒、両基質すべてが不溶である場合に最も優れた選択性を与えるという発見にまで至っており、理論的な解明が望まれる。そこで初年度に(1)で得られた成果を基にサブテーマ(2)を推進し、得られた知見を再度、新規触媒・反応開発の(1)へと還元することを目指す。既に、不均一系では分光学的手法が使えない一方、計算化学による理解が本研究課題において有効であることを確認した。しかしながら、計算化学には”溶解”という概念が存在せず、不溶性金属塩の触媒表面で進行する反応、特に上記のような系を表現することはできない。基質と水(溶媒)との関係は、イオン性水和、水素結合性水和、疎水性水和の3パターンがあり、かつ分子構造によってはこれらの複合的な水和であることが推定されるため、基質の水和現象に対する熱力学的な理解と計算化学上の定式化を図ることが必要かもしれない。これら理論構築には時間がかかるため、基質が溶解していないものの、触媒が溶解していても反応が進行する系に対してまず解明を試みる。(3)で提案した手法では、気相中水クラスターカチオンによる熱的な反応進行が起こりうるものの、最適化の結果、イオン化条件下での反応進行を抑制することに成功している。本手法を様々なタイプの反応に適用できるかどうかを試みる。また、不均一系での反応においては活量を正確に論じる必要があり、また反応の初速度のみを議論の対象とすることで、反応の進行に応じた界面の表面積変化を排除し条件を単純化、水中での不均一系モニタリングに成功した。しかしながらさらなる動態解析には、質量分析法を用いたモニタリングに併せて、粒度分布の経時測定など、系の不均一性を評価するパラメーターを導入する必要があると思われる。(4)においては、生体高分子を対象とした結合形成反応や細胞内のような夾雑系での分子変換を担う触媒開発を見据えており、大量に存在するイオンやアミノ酸残基などによる触媒の失活や官能基選択性の実現に向けて生理条件に近い37℃、緩衝液中などの条件での反応性拡張に関する検討を引き続き進める。有機高分子に固定化したアニオン骨格を利用することで過度にLewis酸性を損ねることなく水中への漏出を抑えることに成功していることから、(5)では連続フロー合成への応用を見据えた技術基盤の確立を目指す。
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