2019 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism for toxic effect of methylmercury
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15H05714
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
永沼 章 東北大学, 薬学研究科, 名誉教授 (80155952)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黄 基旭 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (00344680)
外山 喬士 東北大学, 薬学研究科, 助教 (50720918)
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| Project Period (FY) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| Keywords | メチル水銀 / 毒性 / 転写調節 / シグナル伝達 / オートクライン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、メチル水銀が転写に関わる因子であるtmRT1とRelBを活性化し、両者の結合を顕著に増加させることによって細胞障害性サイトカインであるTNFαの発現を脳選択的に誘導することなどをHEK293細胞およびマウスを用いて明らかにしてきた。マウスに投与したメチル水銀は脳のミクログリアにおいてTNFαの発現を誘導する。マウス由来ミクログリアであるBV-2細胞を用いてRelBの発現を抑制したところ、メチル水銀によるTNFαの発現誘導がほとんど認められなくなった。MAPK シグナル伝達系がTNFα発現誘導に関与することが一般的に知られていることから、これら経路の関与をBV-2細胞を用いて網羅的に検討したところ、tmRT1およびRelBと共に、ASK1/p38経路がメチル水銀によるTNFαの発現誘導に関与することを見出した。また、メチル水銀が活性酸素種の産生を促進させることが報告されているが、メチル水銀によるASK1/p38の活性化およびTNFαの発現誘導が抗酸化剤処理によって抑制されることが判明した。一方、tmRT1が酸化ストレス誘導剤の毒性発現にも関わっていることも明らかにしてきたが、過酸化水素に応答して活性化するtmRT1プロモーター領域を検索したところ、tmRT1遺伝子プロモーター上流の-250から-500の領域が重要であることが判明し、本領域に結合してtmRT1の発現誘導に関わる転写因子としてSp1が見出された。Sp1の発現抑制によって過酸化水素による細胞毒性は減弱し、tmRT1の発現抑制による過酸化水素誘導細胞死の更なる抑制は認められなくなったことから、Sp1を介して発現誘導されたtmRT1が酸化ストレスによる細胞傷害に関与することが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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