2016 Fiscal Year Annual Research Report
Modeling ALS with TDP-43 proteinopathy
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15H06225
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
須貝 章弘 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (70758903)
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| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2017-03-31
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| Keywords | ALS / TDP-43 / 選択的スプライシング / RNA代謝 / 病態モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症 (ALS) では、選択的に侵される運動ニューロンの細胞質内に、核蛋白であるTDP-43が異常蓄積する。TDP-43 は自己発現量制御機構をもち、これは核内 TDP-43 量に応じた自身の pre-mRNA（TARDBP pre-mRNA ）のプロセッシングによっている。我々は、TARDBP pre-mRNAはもともと過剰に転写されているが、最終エクソン内の複数の選択的スプライシングとナンセンス依存性mRNA分解機構により、その多くが分解され、細胞質内のTARDBP mRNA量が調節されていることを見出した。さらに、孤発性ALSとTARDBP変異をもつ家族性 ALS の脊髄運動ニューロンでは、核内のTDP-43 が消失していることにより、この自己発現量制御機構が正の方向に偏り、TARDBP mRNAが増加していることを証明した（Nucleic Acids Research 2016）。
つぎに、TDP-43 の異常蓄積の病態メカニズムをさらに検討するため、この自己発現量制御機構に加え、核内細胞質移行、凝集・断片化、分解などを要素に組み込んだ in silico モデルを構成し解析した。このモデルから、核内 TDP-43 量維持のためのロバスト性をもつ自己発現量制御機構は、ある種の擾乱因子に対しては脆弱性を有し、この自己発現量制御機構そのものが ALS の病態形成と進行に寄与するというTDP-43 量制御に関するトレードオフ仮説を提唱した。
さらに、この仮説に基づき、自己発現量制御機構の脆弱性を露呈させた病態モデルをマウス脊髄およびヒトiPS由来ニューロンにおいて構築した。今後は、これらのモデルを用いたALSの病態解明と治療法開発への展開が期待できる。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Increased cytoplasmic TARDBP mRNA in affected spinal motor neurons in ALS caused by abnormal autoregulation of TDP-432016
Author(s)
Koyama A, Sugai A, Kato T, Ishihara T, Shiga A, Toyoshima Y, Koyama M, Konno T, Hirokawa S, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O.
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Journal Title
Nucleic Acids Research
Volume: 44
Pages: 5820-5836
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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