2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the upstream regulatory mechanism of UCHL1-HIF-1 pathway in cancer microenvironment and development of the pathway for enhancing radiosensitivity
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15H06337
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
後藤 容子 京都大学, 医学研究科, 助教 (60755651)
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| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 放射線治療 / HIF-1 / UCHL1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに申請者は、悪性固形腫瘍内部でHIF-1を活性化し、がんの悪性形質と治療抵抗性を亢進する新規遺伝子としてUbiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCHL1)を同定してきた。また、腫瘍内のUCHL1発現レベルが高いがん患者の生命予後が不良であることを明らかにしてきた（Goto et al. Nature Communications. 2015）。
本研究で、平成27年度にUCHL1-HIF-1経路が放射線抵抗性をもたらすことを明らかにした。平成28年度は、UCHL1-HIF-1経路が放射線治療抵抗性をもたらすメカニズムの解明を中心に行った。HIF-1はがん細胞において解糖系の亢進を引き起こし、抗酸化物質を増加させることで放射線治療抵抗性の一因となることが知られている。しかしながら、このHIF-1依存的な糖代謝の変化にともなう放射線治療抵抗性のメカニズムについて、これまでに完全には明らかにされていない。申請者はまず、UCHL1がHIF-1を活性化させることで糖代謝のリプログラミングによる解糖系の亢進を引き起こしていることをマウスの乳がん細胞株EMT6を用いて明らかにした。また、この解糖系の亢進はペントースリン酸経路依存的にNADPHの産生を促進し、還元型グルタチオン量を増加させることでその抗酸化作用により放射線抵抗性をもたらすことを示唆するデータを得た。
UCHL1はHIF-1を活性化することで遠隔転移形成促進のみならず放射線抵抗性にも寄与していることが明らかになった。UCHL1は遠隔転移抑制および放射線治療抵抗性改善のための有望な治療標的であることが示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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