2016 Fiscal Year Annual Research Report
Determine the molecular mechanisms by which IRE1a, an ER stress sensor plays a role in insulin secretion
| Project/Area Number |
15H06410
|
|---|
| Research Institution | Iwate University |
|---|
Principal Investigator |
芝 陽子 岩手大学, 理工学部, 准教授 (50755866)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2017-03-31
|
| Keywords | IRE1a / 小胞体ストレス / インスリン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
小胞体ストレスセンサー、IRE1αは、小胞体に折りたたみ不完全なタンパク質が蓄積すると活性化し、シャペロンなどの折りたたみを助ける分子を転写誘導する。インスリンは膵島β細胞から分泌されるが、私たちのグループはIRE1αが膵島に高発現しており、IRE1αのRNaseドメインを欠損させたマウスではインスリンの分泌が抑えられていることを明らかにした。そこで、本研究ではIRE1αがどのようにインスリン分泌に関与するかその分子機構を調べるため、膵島β細胞を培養し、IRE1αのRNase活性阻害剤である4μ 8Cを用いてIRE1αの機能を阻害し、インスリン分泌を調べた。
その結果、4μ 8Cはインスリン分泌を二時間以内に抑制することがELISA法によって明らかとなった。また膵島β細胞を放射性標識し、インスリンの合成量、成熟量を4μ 8C存在下で定量したところ、変わっていなかった。次にインスリンのエクソサイトーシスを調べるため、培養した膵島β細胞およびマウスから採取した膵島を用いて高グルコース刺激後５分でも4μ 8Cがインスリン分泌を抑制するかどうか調べたところ、抑制することが分かった。これらの結果は4μ 8Cがインスリンのエクソサイトーシスを阻害していることを示唆する。しかしながら、IRE1αは小胞体に存在するタンパク質であり、4μ 8CがIRE1α以外のものを阻害している可能性がある。このことを調べるため、IRE1αのRNaseドメインを欠損させた膵島β細胞で4μ 8Cがインスリン分泌を阻害するか調べたところ、阻害された。この結果は4μ 8CはIRE1α以外のものを阻害し、インスリン分泌を阻害していることを示唆する。4μ 8CはIRE1αの阻害剤として広く使われているが、これまでその副作用についての報告はなく、本研究は今後の小胞体ストレス研究及び糖尿病研究に新しい知見を与えた。
|
| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
