2016 Fiscal Year Annual Research Report
The role of p62 in the HCC initiation and progression
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15H06547
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
楳村 敦詩 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30759585)
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| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝癌 / p62 / NRF2 / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、様々な肝疾患で蓄積が認められる多機能分子、p62/SQSTM1(sequestosome-1, 以下p62）が、肝癌の発生・進展にどのように働くかを検討する事を目的とした。
まず化学発癌物質（DEN）誘発肝癌モデルを用いた。p62を欠失したマウスおよびそのコントロールマウスに化学発癌物質DENを腹腔内投与し、8-10カ月令にて肝癌の発症を比較検討した。その結果、p62欠損マウスにおいてコントロールマウスに比してその発生が抑制されることが確認できた。
次に、肝臓特異的TSC1(tuberous sclerosis complex 1)欠損マウスを使用した。このマウスではmTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1)活性が恒常的に過剰に活性化した状態となる。肝臓特異的TSC1欠損マウスはmTORC1の恒常的活性化により、慢性肝障害を経て10-12カ月令で肝癌が自然発生し、肝臓の癌部および非癌部の両方においてp62が過剰発現し、蓄積していた。そこで、このTSC1欠損マウスとp62欠損マウスを交配することで肝臓特異的TSC1/p62欠損マウスを作成し、TSC1欠損マウスに発生する肝癌の発生・進展に対するp62欠損の影響を検討した。このマウスでは、驚くべきことに肝癌を全く発症しなかった。
上記結果より、肝癌の発生・進展にp62が重要な役割を果たしている事、また癌部・非癌部の解析結果により、抗酸化ストレス反応を担うNRF2シグナルおよびmTORシグナルが関わっている事が判明した。これらは特定のドライバー変異、とくに治療ターゲットとなる遺伝子異常が見つかっていない肝癌において、将来の治療に繋がる知見であり、肝癌発症の重要なメカニズムの一端を明らかにしたと考えられる。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Hepatic nucleotide binding oligomerization domain-like receptors pyrin domain-containing 3 inflammasomes are associated with the histologic severity of non-alcoholic fatty liver disease.2017
Author(s)
Mitsuyoshi H, Yasui K, Hara T, Taketani H, Ishiba H, Okajima A, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Minami M, Itoh Y.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells.2016
Author(s)
Umemura A, He F, Taniguchi K, Nakagawa H, Yamachika S, Font-Burgada J, Zhong Z, Subramaniam S, Raghunandan S, Duran A, Linares JF, Reina-Campos M, Umemura S, Valasek MA, Seki E, Yamaguchi K, Koike K, Itoh Y, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M.
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Journal Title
Cancer Cell
Volume: 29
Pages: 935-948
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Genome-wide DNA methylation analysis in hepatocellular carcinoma.2016
Author(s)
Yamada N, Yasui K, Dohi O, Gen Y, Tomie A, Kitaichi T, Iwai N, Mitsuyoshi H, Sumida Y, Moriguchi M, Yamaguchi K, Nishikawa T, Umemura A, Naito Y, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
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Journal Title
Oncol Rep
Volume: 35
Pages: 2228-36
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Development of hepatocellular carcinoma in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease: Association between PNPLA3 genotype and hepatocarcinogenesis/fibrosis progression.2016
Author(s)
Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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