Searching a causative gene of corticobasal degeneration with next generation sequencing

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H06601
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 大垣 光太郎 順天堂大学, 医学部, 助教 (20459035)
• Project Period (FY): 2015-08-28 – 2017-03-31
• Keywords: 大脳皮質基底核変性症 / 遺伝子 / 神経内科 / 神経科学 / 次世代シークエンサー

Outline of Annual Research Achievements

申請者は大脳皮質基底核症候群 (CBD) の原因遺伝子を単離可能な優性遺伝性CBD家系を見出した。世界的に見ても、CBDの姉妹発症例は稀で父親にも同様の症状があったことから、家族性の単一遺伝子のヘテロ変異によって発症していると推定し、平成27年度は本家系の患者家族を調査し、家系図・神経学的所見・画像所見・遺伝子採血を8名で試行した。8名の血液中リンパ球より、DNAを抽出した。そのうち発症者2名と非発症者2名のDNAを用い、エクソーム解析 (次世代シークエンサーによる高速配列決定)を行った。具体的には、ゲノムDNAを断片化し、ゲノムライブラリーを作成。SureSelect Human All Exon V5+UTRs Kit (Agilent Technologies社)をもちいてターゲット領域 (exon領域) のゲノムDNA断片を濃縮。HiSeq2500システム (illumina社) を用いてシークエンスを行ってた。シークエンスは100bペアエンド (6 Gbシークエンス/サンプル) 用いている。平成28年度はデータ解析を行い、候補遺伝子の絞り込みを行った。
【意義/重要性】本研究の成果は稀な一家系の研究に留まらず、孤発性CBDの病態解明や本邦発の新たな研究に繋がる事が期待できる。既にinduced pluripotent stem cell (iPSc)bankにて、本家系CBS患者のiPScは作成されており、原因遺伝子の機能解析においても詳細な解析を実施することが可能である。本研究はCBDの多彩な臨床的特徴に共通する失行・失認・失語・認知症やパーキンソニズムの病態解明にも寄与し、広くタウオパチー研究全般に貢献する可能性がある。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Heterozygous PINK1 p.G411S increases risk of Parkinson's disease via a dominant-negative mechanism. (2017)
  • Author(s): Puschmann A, Fiesel FC, Caulfield TR, Hudec R, Ando M, Truban D, Hou X, Ogaki K, Heckman MG, James ED, Swanberg M, Jimenez-Ferrer I, Hansson O, Opala G, Siuda J, Boczarska-Jedynak M, Friedman A, Koziorowski D, Aasly JO, Lynch T, Mellick GD, Mohan M, Silburn PA, Sanotsky Y, Vilarino-Guell C, Farrer MJ et al.
  • Journal Title: Brain Volume: 140 Pages: 98-117
  • DOI: doi: 10.1093/brain/aww261.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reply: Heterozygous PINK1 p.G411S in rapid eye movement sleep behaviour disorder. (2017)
  • Author(s): Puschmann A, Fiesel FC, Caulfield TR, Hudec R, Ando M, Truban D, Hou X, Ogaki K, Heckman MG, James ED, Swanberg M, Jimenez-Ferrer I, Hansson O, Opala G, Siuda J, Boczarska-Jedynak M, Friedman A, Koziorowski D, Aasly JO, Lynch T, Mellick GD, Mohan M, Silburn PA, Sanotsky Y, Vilarino-Guell C, Farrer MJ et al.
  • Journal Title: Brain Volume: in Press Pages: in Press
  • DOI: doi: 10.1093/brain/awx077.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The PINK1 p.I368N mutation affects protein stability and ubiquitin kinase activity. (2017)
  • Author(s): Ando M, Fiesel FC, Hudec R, Caulfield TR, Ogaki K, Gorka-Skoczylas P, Koziorowski D, Friedman A, Chen L, Dawson VL, Dawson TM, Bu G, Ross OA, Wszolek ZK, Springer W.
  • Journal Title: Mol Neurodegener. Volume: 12 Pages: 32
  • DOI: doi: 10.1186/s13024-017-0174-z.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adult-onset cerebello-brainstem dominant form of X-linked adrenoleukodystrophy presenting as multiple system atrophy: case report and literature review. (2016)
  • Author(s): Ogaki K, Koga S, Aoki N, Lin W, Suzuki K, Ross OA, Dickson DW.
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 36 Pages: 64-76
  • DOI: doi: 10.1111/neup.12230.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cerebellar ataxia in progressive supranuclear palsy: An autopsy study of PSP-C. (2016)
  • Author(s): Koga S, Josephs KA, Ogaki K, Labbe C, Uitti RJ, Graff-Radford N, van Gerpen JA, Cheshire WP, Aoki N, Rademakers R, Wszolek ZK, Ross OA, Dickson DW.
  • Journal Title: Mov Disord. Volume: 31 Pages: 653-662
  • DOI: doi: 10.1002/mds.26499.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MAPT haplotype diversity in multiple system atrophy. (2016)
  • Author(s): Labbe C, Heckman MG, Lorenzo-Betancor O, Murray ME, Ogaki K, Soto-Ortolaza AI, Walton RL, Fujioka S, Koga S, Uitti RJ, van Gerpen JA, Petersen RC, Graff-Radford NR, Younkin SG, Boeve BF, Cheshire WP Jr, Low PA, Sandroni P, Coon EA, Singer W, Wszolek ZK, Dickson DW, Ross OA.
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord. Volume: 30 Pages: 40-45
  • DOI: doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.06.010.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TREM2 p.R47H substitution is not associated with dementia with Lewy bodies. (2016)
  • Author(s): Walton RL, Soto-Ortolaza AI, Murray ME, Lorenzo-Betancor O, Ogaki K, Heckman MG, Rayaprolu S, Rademakers R, Ertekin-Taner N, Uitti RJ, van Gerpen JA, Wszolek ZK, Smith GE, Kantarci K, Lowe VJ, Parisi JE, Jones DT, Savica R, Graff-Radford J, Knopman DS, Petersen RC, Graff-Radford NR, Ferman TJ, Dickson DW et al.
  • Journal Title: Neurol Genet. Volume: 2 Pages: e85.
  • DOI: doi: 10.1212/NXG.0000000000000085.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondrial targeting sequence variants of the CHCHD2 gene are a risk for Parkinson’s disease (2016)
  • Author(s): 大垣 光太郎, 古賀 俊輔, Michael G Heckman, Fabienne C Fiesel, 安藤 真矢, 西岡 健弥, 舩山 学, Bradley Boeve, Wolfdieter Springer, Zbigniew K Wszolek, Dennis W. Dickson, 服部 信孝, Owen A Ross.
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [Book] 遺伝子医学MOOK別冊 シリーズ：最新遺伝医学研究と遺伝カウンセリング シリーズ2 「最新精神・神経遺伝医学研究と遺伝カウンセリング」パーキンソン病の遺伝子研究 (2017)
  • Author(s): 大垣光太郎 西岡健弥 服部信孝
  • Total Pages: 308
  • Publisher: 株式会社メディカル ドゥ