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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Development of antibody modeling methods toward rational antibody design

Research Project

Project/Area Number 15H06606
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

黒田 大祐  昭和大学, 薬学部, 助教 (60756732)

Project Period (FY) 2015-08-28 – 2017-03-31
Keywords抗体設計 / 抗体工学 / 分子シミュレーション / データベース / 構造予測 / 特異性
Outline of Annual Research Achievements

昨年度に引き続き、特異性の改変を目指し、コンピュータによる抗体設計を行った。具体的には以下の4つの成果を得た。
(1) デザインを志向した、抗体の立体構造及び抗体-抗原複合体構造予測法の高度化を実施した。複数のテンプレートを鋳型として用いることで、抗体VL/VHドメイン間の相対配置に柔軟性を取り込むことができ、より精度の良いモデル構造の構築が可能となった。この新たな手法を用いて、設計の鋳型となる抗体の立体構造を構築した。その予測構造を基にして分子設計を行い、現在、物理化学測定によりその検証を試みている。
(2) 抗体-抗原複合体や蛋白質間相互作用の分子認識機構を、シミュレーションにより、「induced-fit」及び「conformer selection」の視点から議論した。蛋白質の立体構造の揺らぎとエネルギー地形及び分子認識の相関性を明らかにした。また、特異性の改変には、2つの状態(multi-state)を考慮した設計が重要であることが示唆された。
(3) 抗体-蛋白質抗原と、抗体-ペプチド抗原間の相互作用様式の違いを明らかにした。特に、蛋白質抗原上のエピトープを同定する際に、しばしば断片化したペプチドが用いられるが、その潜在的な問題点を指摘した。
(4) 抗原認識に関わっているとされる抗体フレームワーク領域のアミノ酸残基がいくつか報告されているが、その具体的な役割まで言及されているものは少ない。シミュレーションを用いてそうしたアミノ酸残基の特徴づけを行い、その役割を立体構造の観点から明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (13 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Johns Hopkins University
  • [Journal Article] Modeling and docking antibody structures with Rosetta2017

    • Author(s)
      Weitzner BD, Jeliazkov J, Lyskov S, Marze NA, Kuroda D, Frick R, Adolf-Bryfogle J, Biswas N, Dunbrack RL, Gray JJ
    • Journal Title

      Nature Protocols

      Volume: 12 Pages: 401-416

    • DOI

      10.1038/nprot.2016.180

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton and their Pharmacologies2017

    • Author(s)
      Nagase H, Yamamoto N, Yata M, Ohrui S, Okada T, Saitoh T, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Ogawa Y, Hirayama S, Kuroda D, Watanabe Y, Gouda H, Yanagisawa M
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 60 Pages: 1018-1040

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.6b01418

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pushing the backbone in protein-protein docking2016

    • Author(s)
      Kuroda D, Gray JJ
    • Journal Title

      Structure

      Volume: 24 Pages: 1821-1829

    • DOI

      10.1016/j.str.2016.06.025

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Shape complementarity and hydrogen bond preferences in protein-protein interfaces: Implication for antibody modeling and protein-protein docking2016

    • Author(s)
      Kuroda D, Gray JJ
    • Journal Title

      Bioinformatics

      Volume: 32 Pages: 2451-2456

    • DOI

      10.1093/bioinformatics/btw197

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Thermodynamic analysis of the mechanism of peptide recognition by an anti-peptide antibody2017

    • Author(s)
      Kazuhiro Miyanabe, Hiroki Akiba, Jose Caaveiro, Daisuke Kuroda, Kouhei Kuroda
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶応大学 日吉キャンパス
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] MDシミュレーションによる抗HIV中和抗体PG16のCDR-H3における構造揺らぎの解析2017

    • Author(s)
      桐林遼、藤寛子、黒田大祐、齋藤徹、香田次郎、釘宮章光、中野靖久、鷹野優
    • Organizer
      日本化学会第97回春季年会
    • Place of Presentation
      慶応大学 日吉キャンパス
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] Molecular dynamics study of the structural stability of CDR-H3 of anti-HIV neutralizing antibody PG162017

    • Author(s)
      Ryo Kiribayashi, Hiroko X. Kondo, Daisuke Kuroda, Toru Saito, Jiro Kohda, Akimitsu Kugimiya1, Yasuhisa Nakano, Yu Takano
    • Organizer
      The 57th Sanibel Symposium
    • Place of Presentation
      米国フロリダ
    • Year and Date
      2017-02-19 – 2017-02-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Molecular dynamics study of the structural rigidity of CDR-H3 of anti-HIV neutralizing antibody PG162016

    • Author(s)
      桐林遼、藤寛子、黒田大祐、齋藤徹、香田次郎、釘宮章光、中野靖久、鷹野優
    • Organizer
      第54回日本生物物理学会年会
    • Place of Presentation
      つくば国際会議場
    • Year and Date
      2016-11-25 – 2016-11-27
  • [Presentation] Energy-based analysis and prediction of peptide-HLA interactions2016

    • Author(s)
      黒田大祐、合田浩明
    • Organizer
      第44回 構造活性相関シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都大学
    • Year and Date
      2016-11-16 – 2016-11-17
  • [Presentation] Molecular dynamics study of the structural rigidity of CDR-H3 of anti-HIV neutralizing antibody PG162016

    • Author(s)
      桐林遼、藤寛子、黒田大祐、齋藤徹、香田次郎、釘宮章光、中野靖久、鷹野優
    • Organizer
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • Place of Presentation
      香川大学幸町キャンパス
    • Year and Date
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [Presentation] 分子動力学シミュレーションによる抗HIV中和抗体PG16のCDR-H3における構造安定性の解析2016

    • Author(s)
      桐林遼、藤寛子、黒田大祐、香田次郎、釘宮章光、中野靖久、鷹野優
    • Organizer
      第16回蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
    • Year and Date
      2016-06-07 – 2016-06-09
  • [Presentation] 抗ペプチド抗体による抗原ペプチド構造の認識機構の解明2016

    • Author(s)
      宮鍋一紘、秋葉宏樹、カアベイロホセ、黒田大祐、中木戸誠、新井修、岩成宏子、浜窪隆雄、津本浩平
    • Organizer
      第16回蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
    • Year and Date
      2016-06-07 – 2016-06-09

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Published: 2018-01-16   Modified: 2022-01-28  

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