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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Scavenger receptor-mediated uptake of antisense oligonucleotides into muscle cells

Research Project

Project/Area Number 15H06883
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

青木 吉嗣  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 室長 (80534172)

Project Period (FY) 2015-08-28 – 2017-03-31
Keywordsデュシェンヌ型筋ジストロフィー / エクソン 53 スキップ / モルフォリノ / アンチセンス核酸 / スカベンジャー受容体 / 薬物送達システム
Outline of Annual Research Achievements

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、ジストロフィン遺伝子の変異により、骨格筋膜の裏打ちタンパク質であるジストロフィンが欠損して生じる、難治性の遺伝性疾患(X 連鎖病)である。現在、これまで治療法がほとんど無かった DMD を対象に、アンチセンス核酸を用いた“エクソン・スキップ治療”の開発が有望視されている。
国立精神・神経医療研究センターでは、DMDを対象に、モルフォリノ・アンチセンス核酸(モルフォリノ核酸)を用いたエクソン 53 スキップ治療の第 1/2 相臨床試験を実施中である。本治療は、安全性は高いが、薬物送達システムがなく治療効果が不十分なことが課題である。申請者らは、細胞膜透過性を有する次世代型ペプチド付加モルフォリノ核酸は「核酸ナノ粒子ラッピングモデル」により筋管細胞に取り込まれることを提唱しているが(Aoki et al. Nano Letters, 2015.)、モルフォリノ核酸の細胞内取り込み機序は不明であった。今年度申請者らは、電気的中性のモルフォリノ核酸は、陽性電荷を有するペプチド付加モルフォリノ核酸と同様に、スカベンジャー受容体クラス A1 (SR-A1)を介して筋管細胞に取り込まれること、モルフォリノ核酸の細胞内取り込みは細胞膜流動性低下と関連する可能性を見出した。加えて、計画通りSR-A1/ジストロフィン・ダブル欠損(DKO)マウスを作出した。DKOマウスは胎生サブリーサルである可能性が示唆されたため、本研究終了までに詳細な筋病理、各種分子生物学解析などを実施し、現在も解析を継続している。本研究は、SR-A1がDMD病態に果たす役割の解明につながるばかりか、筋指向性を有するモルフォリノ核酸の送達法開発およびエクソン・スキップ治療効果の向上につながると考えられる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (16 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 5 results) Book (3 results)

  • [Int'l Joint Research] オックスフォード大学/生理・解剖・遺伝学部/Matthew JA Wood教授グループ(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      オックスフォード大学/生理・解剖・遺伝学部/Matthew JA Wood教授グループ
  • [Journal Article] Systemic Delivery of Morpholinos to Skip Multiple Exons in a Dog Model of Duchenne Muscular Dystrophy.2017

    • Author(s)
      Maruyama R, Echigoya Y, Caluseriu O, Aoki Y, Takeda S, Yokota T
    • Journal Title

      Methods Mol Biol.

      Volume: 1565 Pages: 201-213

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-6817-6_17

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Recent advances in innovative therapeutic approaches for Duchenne muscular dystrophy: from discovery to clinical trials.2016

    • Author(s)
      Shimizu-Motohashi Y, Miyatake S, Komaki H, Takeda S, Aoki Y
    • Journal Title

      Am J Transl Res.

      Volume: 8 Pages: 2471-2489

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Anti-inflammatory drugs for Duchenne muscular dystrophy: focus on skeletal muscle-releasing factors.2016

    • Author(s)
      Miyatake S, Shimizu-Motohashi Y, Takeda S, Aoki Y
    • Journal Title

      Drug Des Devel Ther.

      Volume: 10 Pages: 2745-2758

    • DOI

      10.2147/DDDT.S110163

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Multi-exon Skipping Using Cocktail Antisense Oligonucleotides in the Canine X-linked Muscular Dystrophy.2016

    • Author(s)
      Miskew Nichols B, Aoki Y, Kuraoka M, Lee JJ, Takeda S, Yokota T
    • Journal Title

      J Vis Exp.

      Volume: 24 Pages: 111

    • DOI

      10.3791/53776

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Deletion of exons 3-9 encompassing a mutational hot spot in the DMD gene presents an asymptomatic phenotype, indicating a target region for multiexon skipping therapy.2016

    • Author(s)
      Nakamura A, Fueki N, Shiba N, Motoki H, Miyazaki D, Nishizawa H, Echigoya Y, Yokota T, Aoki Y, Takeda S
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: 61 Pages: 663-667

    • DOI

      10.1038/jhg.2016.28

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Endogenous Multiple Exon Skipping and Back-Splicing at the DMD Mutation Hotspot.2016

    • Author(s)
      Suzuki H, Aoki Y, Kameyama T, Saito T, Masuda S, Tanihata J, Nagata T, Mayeda A, Takeda S, Tsukahara T
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: 17 Pages: E1722

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] エクソンスキッピング・核酸医薬の研究開発の状況と今後の展望2016

    • Author(s)
      青木吉嗣
    • Organizer
      第15期バイオファイナンスギルド第3回セミナー
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-10-26
    • Invited
  • [Presentation] デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するエクソン・スキップ治療法開発の現状と課題2016

    • Author(s)
      青木吉嗣
    • Organizer
      国立国際医療研究センター先進医療開発部門セミナー
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-10-25
    • Invited
  • [Presentation] デュシェンヌ型筋ジストロィーに対するアンチセンス核酸医薬品開発の試み2016

    • Author(s)
      青木吉嗣
    • Organizer
      第2回Neo Vitamin D Workshop 学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-08-26
  • [Presentation] Duchenne型筋ジストロフィーに対するRNA治療薬開発の現状と課題2016

    • Author(s)
      青木吉嗣
    • Organizer
      第2回日本筋学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-08-06
    • Invited
  • [Presentation] NCNPにおける橋渡し研究の現状.筋ジストロフィーに対するエクソン・スキップ治療法開発2016

    • Author(s)
      青木吉嗣
    • Organizer
      第12回神経内科短期臨床研修セミナー
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-07-19
    • Invited
  • [Presentation] Development of LNA Gapmer Oligonucleotide Based Therapy for ALS/FTD Caused by the C9ORF72 Repeat Expansion2016

    • Author(s)
      青木吉嗣
    • Organizer
      ASGCT
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-05-07
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] EBMに基づく脳神経疾患の基本治療指針 第4版2016

    • Author(s)
      青木吉嗣
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      株式会社メディカルビュー社
  • [Book] 週刊医学のあゆみ2016

    • Author(s)
      青木吉嗣
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      医歯薬出版株式会社
  • [Book] 実験医学2016

    • Author(s)
      宮武正太,青木吉嗣
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      羊土社

URL: 

Published: 2018-01-16   Modified: 2022-01-31  

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