2016 Fiscal Year Annual Research Report
キネシン軽鎖（ＫＬＣ）リン酸化によるＡＰＰ軸索輸送制御メカニズムの解明
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15J02220
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
千葉 杏子 北海道大学, 薬学研究院, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2017-03-31
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| Keywords | Kinesin-1 / APP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Kinesin-1は神経細胞において順行性軸索輸送を担う。アルツハイマー病原因遺伝子であるⅠ型膜タンパク質APPはKinesin-1による軸索輸送を受けるが、APPの輸送制御機構は未だ解明されていない。APPの軸索輸送障害はAPPの代謝異常を引き起こし、アルツハイマー病の発症原因となる。本研究はKinesin-1によるAPP輸送の制御機構解明を目的として行った。APPはアダプタータンパク質JIP1bを介しKinesin-1サブユニットであるKLCと相互作用する。JIP1bとKLCの結合はAPPの効率的な順行性輸送に必要である。そこでJIP1bとKLC1の結合制御機構を解析した結果、KLC1とJIP1bの結合がKLC1 TPRドメインのリン酸化により著しく減少することを見出した。リン酸化を模倣したグルタミン酸により同定部位を置換したKLC1変異体は神経細胞突起中のAPP-EGFP輸送速度を有意に低下させることから、KLC1リン酸化異常はAPP輸送を障害すると考えられる。また、内在性のリン酸化KLC1を検出するためリン酸化特異抗体を作成した。マウス脳抽出液より抗KHC抗体を用いた免疫沈降法によりKinesin-1を回収し、作成した抗体を用いて解析した。月齢の異なるマウス間で比較したところ、KLC1リン酸化レベルは加齢により上昇した。APP-EGFPの輸送観察の結果などから、KLC1のリン酸化はAPPの軸索輸送を停滞させると考えられる。本研究により、加齢に伴うリン酸化KLC1の増加がAPPの輸送障害や代謝異常を引き起こし、アルツハイマー病発症の一因となる可能性が示された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Facilitation of brain mitochondrial activity by 5-aminolevulinic acid in a mouse model of Alzheimer's disease2017
Author(s)
Chiori Omori, Rika Motodate, Yuzuha Shiraki, Kyoko Chiba, Yuriko Sobu, Ayano Kimura, Tadashi Nakaya, Hikaru Kondo, Satoshi Kurumiya, Toru Tanaka, Kazuo Yamamoto, Motowo Nakajima, Toshiharu Suzuki and Saori Hata
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Journal Title
Nutritional neuroscience
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Phosphorylation of KLC1 regulates the velocity of APP transport through JIP1 interaction2016
Author(s)
Chiba, K., Chien, K., Davis, RJ., Okada, Y., Nairn, AC., Kinjo, M., Wang, R., Suzuki, T
Organizer
The American Society for Cell Biology, Annual Meeting 2016
Place of Presentation
San Francisco, USA
Year and Date
2016-12-03 – 2016-12-07
Int'l Joint Research
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[Presentation] Enhanced fast axonal trasnport of APP mediated by JIP1 interaction2016
Author(s)
Chiba, K., Araseki, M., Nozawa, K., Davis, R., Kinjo, M., Suzuki, T
Organizer
The 4th International Conference on Molucular Neurodegeneration
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2016-05-09 – 2016-05-11
Int'l Joint Research
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