2016 Fiscal Year Annual Research Report
ｐ５３のがん抑制機構における転写因子ＴＬＰの機能の解明
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15J02670
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
前田 亮 千葉大学, 理学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | p53 / TLP / transcription factor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成28年度は以下の研究を実施した。
1. TLPによるp53安定化機構の分子メカニズムの解明
p53は強力な転写因子であり、数百にも及ぶ標的遺伝子の発現を調節することで、細胞増殖の停止やアポトーシス、細胞老化を引き起こす。この細胞運命の制御機構はp53が発見された当初から続く疑問であり、未だ解明されていない難問である。今年度の研究において、転写因子TLPがp53の活性化状態を引き伸ばすことで、細胞内のp53および標的遺伝子発現量を上昇させ、アポトーシスや細胞老化を引き起こすことを示した。これによりTLPはp53タンパク質の安定性を高め、細胞傷害時にp53の活性化状態を持続させる役割を担っていることが示された。以上の結果から、TLPはp53-MDM2経路に作用し、p53の安定性を高めることでその機能を促進していることが明らかになった。この研究成果は日本分子生物学会で発表され、優秀ポスター賞を受賞した。加えて、この研究成果をまとめた論文は、申請者が1st author兼corresponding authorとして学術誌Journal of Biological Chemistry にアクセプトされた。
2. 筋分化におけるTLPの役割
以前から、TLPは筋分化を抑制していると考えていたが、本年度の研究によりその分子メカニズムを明らかにした。プロモーター解析により、TLPは筋分化時にmyogeninの転写を抑制することで、その分化誘導を阻害することを明らかにした。この研究成果は学術誌Biochemical and Biophysical Research Communicationsに掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の申請計画書に記述した内容は概ね明らかにすることができており、現在までに論文として報告することもできた。さらに申請計画書から飛躍して、ヒトのがんにおけるTLPの機能解析をさらなる目標として設定し、バイオインフォマティクスなどの最先端の技術を用いて良好な結果が得られている。したがって、当初の計画以上に進展していると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は以下の議題を中心に研究をすすめていく。
1. がんにおけるTLPの機能解析
TLPは過剰発現すると細胞増殖停止を引き起こす。これはp53と協調して行われるものであり、p53の機能が欠落することで生じるがんにおいてTLPがどのような役割を果たすのか調べる。主にデータベースを用いて、ヒトのがんにおけるTLP変異の有無および、TLP変異体を細胞へ導入することにより機能評価を行う。加えて、がんにおける網羅的な遺伝子発現解析を取得することにより、TLPをとりまく遺伝子セットの同定および機能解析を行う。
2. 細胞の恒常性維持におけるTLPの機能解析
TLPは過剰発現することで細胞増殖を停止させる一方で、TLPの発現を抑制すると細胞増殖は著しく亢進する。この原因の1つにTLPが恒常性を維持する遺伝子の転写を適切に調節していることが考えられ、TLPが存在しない場合これらの遺伝子が過剰に発現し、細胞の代謝が亢進するとの仮説を立てて研究を進めていく。TLPを常時抑制した細胞株を用いて、DNA傷害などを引き起こす薬剤を処理することにより、TLPの機能を明らかにする。
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[Journal Article] TBP-like protein (TLP) disrupts the p53-MDM2 interaction and induces long-lasting p53 activation.2017
Author(s)
Maeda R, Tamashiro H, Takano K, Takahashi H, Suzuki H, Saito S, Kojima W, Adachi N, Ura K, Endo T, Tamura T.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 292
Pages: 3201-3212
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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