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2016 Fiscal Year Annual Research Report

トランスポーターOCTN1による中枢神経系制御と神経回路網形成の解明研究

Research Project

Project/Area Number 15J03940
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

石本 尚大  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2017-03-31
KeywordsOCTN1 / 神経幹細胞 / ミクログリア / ergothioneine / mTORC1シグナル / 神経栄養因子 / 中和抗体
Outline of Annual Research Achievements

神経回路網の形成において、神経幹細胞(NSCs)及びミクログリア(MG)が重要な役割を担う。NSCsがOCTN1のin vivo基質であるergothioneine(ERGO)を細胞内に取り込むことにより神経分化を促進することを見出したが、その詳細な細胞内メカニズムは不明である。また、MGにおいてOCTN1が機能的に発現することを見出したが、その役割は不明である。これら不明な点を明らかとし、神経回路網形成制御メカニズムの一端を解明することを、本研究の目的とした。
まず、ERGOによるNSCsの神経分化促進の細胞内機構について検討した。培養NSCsへのERGOの曝露は、mTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化を介し神経分化を促進した。ERGOを2週間経口投与したマウスの海馬歯状回においても、mTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化が確認された。次に、MGの免疫応答におけるOCTN1の関与を検討した。ERGO存在下では、リポ多糖により活性化された培養MGにおける細胞内活性酸素種の産生及び細胞体の肥大化が抑制された。またOCTN1の発現抑制により、活性化MGにおける炎症性サイトカインの産生は増加した一方、ERGO曝露は著明な影響を及ぼさなかった。MGにおいてOCTN1は、ERGOを細胞内に取り込み活性酸素種の産生や肥大化を抑制する一方、ERGO以外の基質輸送により炎症性サイトカインの産生を負に制御する可能性が考えられる。
以上より、NSCs においてOCTN1がERGOを細胞内に取り込みmTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化を介し神経分化を促進すること、MGにおいてOCTN1は細胞の活性化を負に制御することが示唆される。今後、ファージ抗体ライブラリを利用しOCTN1の中和抗体を作製し、発達段階・脳部位特異的なOCTN1の機能抑制による神経回路網形成への関与を評価する。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2016 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Food-derived hydrophilic antioxidant ergothioneine is distributed to the brain and exerts antidepressant effect in mice.2016

    • Author(s)
      Noritaka Nakamichi, Keigo Nakayama, Takahiro Ishimoto, Yusuke Masuo, Tomohiko Wakayama, Hirotaka Sekiguchi, Keita Sutoh, Koji Usumi, Shoichi Iseki and Yukio Kato.
    • Journal Title

      Brain and Behavior

      Volume: 6 Pages: e00477

    • DOI

      10.1002/brb3.477

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] A mutation in SLC22A4 encoding an organic cation transporter expressed in the cochlea strial endothelium causes human recessive non-syndromic hearing loss DFNB60.2016

    • Author(s)
      Mariem Ben Said, M'hamed Grati, Takahiro Ishimoto, Bing Zou, Imen Chakchouk, Qi Ma, Qi Yao, Bouthaina Hammami, Denise Yan, Rahul Mittal, Noritaka Nakamichi, Abdelmonem Ghorbel, Lingling Neng, Mustafa Tekin, Xiao Rui Shi, Yukio Kato, Saber Masmoudi, Zhongmin Lu, Mounira Hmani, Xuezhong Liu
    • Journal Title

      Human Genetics

      Volume: 135 Pages: 513, 524

    • DOI

      10.1007/s00439-016-1657-7

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Screening to Identify Multidrug Resistance-Associated Protein Inhibitors with Neuroblastoma-Selective Cytotoxicity.2016

    • Author(s)
      Noritaka Nakamichi, Takahiro Ishimoto, Yoshihide Yamauchi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 39 Pages: 1638, 1645

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 薬物動態とは~薬物の生体内動態と薬物速度論~2016

    • Author(s)
      石本尚大、加藤将夫
    • Journal Title

      Clinical Calcium

      Volume: 26 Pages: 9, 17

  • [Presentation] 脳免疫細胞ミクログリアの活性化における抗酸化物質膜輸送体OCTN1の関与2016

    • Author(s)
      石本尚大、中道範隆、西島ひかり、増尾友佑、加藤将夫
    • Organizer
      第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋市立大学大学院薬学研究科(愛知県)
    • Year and Date
      2016-11-17 – 2016-11-18
  • [Presentation] Food-derived antidepressant-like compound ergothioneine promotes neuronal differentiation via activating mTORC1 and neurotrophic factor signaling in neural stem cells.2016

    • Author(s)
      Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo and Yukio Kato
    • Organizer
      The CINP 30th World Congress of Neuropsychopharmacology
    • Place of Presentation
      COEX (Seoul, Republic of Korea)
    • Year and Date
      2016-07-03 – 2016-07-05
  • [Presentation] 抗うつ薬様作用を示す食物由来化合物エルゴチオネインは神経幹細胞においてmTORC1及び神経栄養因子シグナルを介して神経分化を促進する。2016

    • Author(s)
      石本尚大、中道範隆、増尾友佑、加藤将夫
    • Organizer
      第46回日本神経精神薬理学会年会
    • Place of Presentation
      COEX (ソウル, 大韓民国)
    • Year and Date
      2016-07-02 – 2016-07-03
  • [Remarks] 分子薬物治療学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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