2015 Fiscal Year Annual Research Report
乳癌組織における癌脂肪浸潤機構の解明とその評価系の構築
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15J05436
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
櫻井 美奈子 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2017-03-31
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| Keywords | 乳癌微小環境 / CAA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳癌‐脂肪細胞共培養実験により、ヒト脂肪細胞において脂肪滴及び脂肪細胞マーカー発現の有意な減少に伴い、サイトカインの発現上昇を認めたことから、本研究の実験系において正常脂肪細胞が癌関連脂肪細胞（Cancer-Associated Adipocytes: CAA）へと性質変化したことを確認致した。次に脂肪細胞由来因子の添加、及び脂肪細胞との共培養により、乳癌細胞の増殖能、遊走能、及び浸潤能が有意に上昇することを認めた。共培養を行った乳癌細胞の遺伝子発現の網羅的解析を行ったところ、いずれも乳癌で発現上昇が認められているS100A7、及びアディポサイトカインとしても着目されているLipocalin-2 (LCN2)が過剰に発現誘導されることを見出した。
乾癬マーカーでもあるS100A7は乳癌微小環境において、CAAから分泌されるIL-6及びOncostatin-Mを介して発現誘導され、Receptor for Advanced Glycation End product (RAGE)を活性することにより乳癌の増殖及び遊走能を有意に上昇する可能性を示した。また、乳癌組織中においてS100A7は脂肪組織浸潤部位に発現上昇していることや、臨床病理学的因子との相関が認められたことから、乳癌の独立した予後不良因子であることを明らかとした。
LCN2は脂肪細胞由来因子により活性化されたSTAT1及びNF-κB経路を介して発現誘導され、血管新生因子であるVEGFのリクルートなどを介して脂肪由来因子依存的な乳癌細胞の増殖、遊走、浸潤に寄与している可能性を示した。更に、免疫組織化学法及び公共データベース解析により乳癌再発の予後不良因子に成り得ることを明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
上記の成果の他、乳癌細胞と共培養を行った脂肪細胞より内因性エストロゲン受容体活性物質である27- hydroxycholesterol（27HC）の合成酵素であるCYP27A1の発現上昇が認められたことから、局所的な27HC産生がエストロゲン受容体（ER）の活性化を促進することにより、ER依存性乳癌増殖に寄与している可能性を示した。現在、Scienceに初めて27HCが乳癌の悪性度に寄与することを示した米国イリノイ州立大学の研究グループと共に更なる分子機構の解明に取り組んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト乳癌組織、及び初代培養細胞株を用いて、癌細胞と脂肪細胞のクロストークに関してRNA-seq Transcriptomics及びMetabolomicsを融合した統合メタボローム解析をドイツのHelmholtz研究所の協力を得て行う。この結果を基に、乳癌微小環境におけるCancer-Associated Adipocytes（CAA）の定義を明らかとし、更には脂肪浸潤度評価モデルの構築を目指すことを目的とする。
始めに、より再現性のあるデータを得るため、異なる種類や起源のヒト由来初代脂肪前駆細胞を対象とし、これまでの我々の研究で確立された2D共培養法により、乳癌細胞との相互作用による脂肪細胞の性質変化に関して遺伝子レベル）から表現型である代謝物まで網羅的な解析を行う。得られた結果を基に、BioinfomaticsによりCAAが形成される原因と成り得るシグナル因子（CAA因子）及び経路を特定し、実際の組織中でその仮説が有効か検証をするため、次に乳房縮小手術、及び浸潤性乳癌組織から採取された脂肪組織を対象とした標的メタボローム解析を行う。特定されたCAA因子は、その発現意義及び癌‐脂肪細胞作用においてどのような役割を果たしているのか検証するために、遺伝子からタンパク質レベルまで詳細な機能解析を行う。
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